【寫在前面】：本期推薦的是由華中科技大學同濟醫學院同濟醫院中西醫結合研究所、華中科技大學同濟醫學院同濟醫院中西醫結合科等研究團隊合作近期發表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示補腎活血方通過調節PI3K/Akt信號改善卵巢早衰小鼠顆粒細胞鐵死亡和凋亡。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Integrating network pharmacology and transcriptomics reveals that Bushen Huoxue recipe ameliorates ferroptosis and apoptosis in granulosa cells by regulating PI3K/Akt signaling pathway in premature ovarian insufficiency mice

背景

補腎活血方，取自《景岳全書》記載，常用于治療月經不調、卵巢早衰和不孕。BHR已被證明在改善卵巢功能方面具有極好的療效。然而，核心機制尚未得到充分澄清。

目的

本研究旨在探討BHR對環磷酰胺（CTX）誘導的小鼠POI的影響，并確定其作用機制。

方法

CTX給藥誘導POI小鼠模型的建立。不同組的小鼠分別服用蒸餾水、BHR和脫氫表雄酮28天。根據卵巢指數、動情周期、卵巢形態、卵泡發育和激素水平評估卵巢功能。Tunel檢測和流式細胞術用于評估細胞凋亡。Western blotting和q-PCR用于檢測與鐵死亡和凋亡相關的分子。將網絡藥理學與轉錄組分析相結合的綜合方法闡明了治療靶點，隨后通過分子技術和細胞檢測進行了驗證。

結果

BHR給藥有效改善了POI小鼠的動情周期不規則、激素失衡、卵泡發育障礙、卵泡閉鎖增加和卵巢儲備減少。轉錄組學分析表明，BHR可能通過抑制鐵死亡來增強POI小鼠的卵巢功能。在BHR給藥后，觀察到血紅素加氧酶1（Homx1）受到顯著抑制，同時谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和溶質載體家族7a成員11（SLC7A11）的表達增加。同時，BHR給藥有效地減輕了顆粒細胞（GC）的氧化應激障礙。此外，BHR有效地抑制了GC的凋亡。根據網絡藥理學和轉錄組學分析，BHR對POI的有益作用可能是由于PI3K/Akt通路，這證實了之前的結果。此外，我們通過體外實驗驗證了這一結論。

結論

BHR通過抑制GC的鐵死亡和凋亡，有效改善了CTX誘導的POI小鼠的卵巢功能。這種效應是由PI3K/Akt信號通路的激活機制介導的。此外，Hmox1/GPX4軸可能與BHR介導的鐵死亡抑制有關。

圖文摘要

【前言】

在中醫中，POI根據癥狀分為“月經減少”、“閉經”或“不孕”。腎虛血瘀已被確定為這種疾病的主要病理機制。在治療上，補腎活血療法是POI的主要策略。補腎活血方是婦科調理的常用方劑，由地黃等十種草藥組成。眾多研究已證實，BHR不僅能有效維持性激素平衡，促進卵泡生長和卵巢儲備，而且對POI癥狀有益，并提高妊娠率。抗氧化應激、調節免疫功能以及促進骨髓間充質干細胞的增殖和遷移都可能導致這些結果。然而，由于中醫中存在多個環節、途徑和靶點，BHR介導的POI治療作用的潛在機制，特別是其對GC的調節作用，仍然沒有得到完全表征。因此，本研究旨在評估BHR在調節POI內GC功能方面的療效和分子基礎。

本研究采用系統的體內評估來評估BHR對卵巢GC功能的治療影響。隨后，結合綜合網絡藥理學和轉錄組學分析，描繪了中藥中的多組分網絡相互作用。最后，通過分子生物學實驗和細胞實驗進行了進一步的驗證。綜上所述，本研究整合了動物和細胞實驗、生物信息學、組學和分子生物學，闡明了BHR對POI小鼠卵巢GC的治療效果，并為中藥方劑的研究提出了思路。

【結果部分】

1.BHR改善POI小鼠的卵巢指數、發情周期、卵泡發育和激素調節。

2.BHR減輕POI小鼠卵巢細胞凋亡。

3.BHR在體外促進顆粒細胞的增殖并抑制其凋亡。

4.網絡藥理學預測POI中BHR的信號通路。

5.轉錄組分析揭示了BHR對卵巢凋亡和鐵死亡抑制作用所涉及的信號通路。

6.BHR影響POI小鼠卵巢中鐵死亡相關基因的表達。

7.BHR抑制體外顆粒細胞的鐵死亡。

8.BHR在體內和體外激活PI3K/Akt信號通路。

9.BHR通過激活PI3K/Akt信號通路抑制顆粒細胞的鐵死亡和凋亡。

10.BHR給藥對環磷酰胺誘導的POI小鼠顆粒細胞功能的調節作用及潛在機制。BHR通過激活PI3K/Akt信號通路，抑制顆粒細胞的鐵死亡和凋亡，同時促進細胞增殖，從而改善卵巢功能。BHR給藥后，Hmox1、Bax和裂解caspase 3的水平降低，而SLC7A11、GPX4、PCNA和Bcl2的水平升高。

【結論與討論】

綜上所述，這項研究表明，BHR給藥有效地改善了CTX誘導的POI小鼠的卵巢功能，這可以從激素失衡的改善、卵泡發育的穩定、卵泡閉鎖的抑制和卵巢儲備的增強中得到證明。BHR治療顯著減輕了氧化應激失衡，同時抑制了GC的鐵下垂和凋亡，同時增強了GC的增殖。這些保護作用是通過激活PI3K/Akt信號通路機制介導的（圖10）。此外，Hmox1/GPX4軸可能與BHR介導的鐵下垂抑制有關。這些發現闡明了BHR治療效果的分子基礎，為其在POI中的臨床應用提供了科學見解。此外，本研究將傳統草藥與現代醫學范式聯系起來，不僅為中醫藥的循證研究提供了參考，也有助于促進全球對中藥制劑療效的進一步認識。

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