簡介

近年來，多器官互作的研究正日益得到重視。器官之間的互作在正常機(jī)體中有著重要的作用，尤其是腦體之間的互作，對于維持機(jī)體的穩(wěn)態(tài)尤為重要，其中涉及了體液調(diào)節(jié)，神經(jīng)調(diào)節(jié),免疫調(diào)節(jié)，代謝調(diào)節(jié)等多種機(jī)制。腦-肝-腸軸作為多器官互作中典型，在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中也有著重要的作用，特別是抑郁癥發(fā)生發(fā)展的過程。抑郁癥作為全球第三大負(fù)擔(dān)疾病，其病因和發(fā)病機(jī)制仍然難以捉摸，現(xiàn)有藥物存在起效慢、效果弱、副作用大等局限，因此，確定潛在的新藥靶點(diǎn)和開發(fā)更有效的抗抑郁藥是既重要又緊迫任務(wù)。

近日，南方醫(yī)科大學(xué)畢惠嫦／朱正江團(tuán)隊(duì)在植物藥理學(xué)頂刊

Phytomedicine

///1、顯著抗抑郁效應(yīng)

SolB治療能夠顯著逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)知溫和刺激（CUMS）模型小鼠和慢性束縛應(yīng)激（CRS）模型小鼠的抑郁樣行為，這表現(xiàn)為糖水偏好率升高，強(qiáng)迫游泳不動時(shí)間減少和曠場試演測得的自發(fā)活動量升高，證實(shí)了SolB的抗抑郁作用。

圖1. SolB減輕暴露于CRS和CUMS模型小鼠的抑郁樣行為。

/// 2、修復(fù)神經(jīng)海馬可塑性

作者通過高爾基染色發(fā)現(xiàn)SolB能夠逆轉(zhuǎn)CRS和CUMS模型小鼠因應(yīng)激導(dǎo)致的樹突復(fù)雜性損傷，增加樹突棘的密度。

此外，作者還發(fā)現(xiàn)，SolB處理能夠上調(diào)突觸蛋白PSD95及神經(jīng)再生關(guān)鍵因子CREB/BDNF的表達(dá)，恢復(fù)神經(jīng)可塑性促進(jìn)神經(jīng)的修復(fù)與再生，從而緩解抑郁樣行為。

圖2. SolB增加了樹突狀復(fù)雜性，并增強(qiáng)了暴露于CRS和CUMS的模型小鼠海馬體中PSD95、磷酸化CREB和BDNF的水平。

/// 3、調(diào)控膽汁酸穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機(jī)制

作者通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)，SolB處理（100mg/kg）顯著改變了CRS暴露小鼠的所有生物樣品的膽汁酸譜，海馬、肝臟、回腸、血清和盲腸內(nèi)容物的BA水平發(fā)生了顯著變化。

其中，CRS暴露小鼠海馬體中脫氧膽酸（DCA）升高，這是一種次級膽汁酸，SolB處理能降低其在抑郁癥小鼠模型中的水平。作者接著進(jìn)一步評估了進(jìn)一步評估了DCA相關(guān)代謝途徑中的其他代謝物，發(fā)現(xiàn)與對照小鼠相比，CRS暴露小鼠在回腸中的牛磺膽酸（TCA）較高，但肝臟糖脫氧膽酸（GDCA）、?；敲撗跄懰幔═DCA），回腸中膽酸（CA）、DCA、糖膽酸（GCA）、GDCA和盲腸DCA較少。此外，SolB治療顯著降低血清DCA和回腸TCA水平，但增加肝臟TDCA和盲腸DCA和TCA水平，這一發(fā)現(xiàn)表明，DCA在海馬體中的積累主要是由于DCA向TDCA和GDCA的肝臟代謝轉(zhuǎn)化減慢，以及盲腸內(nèi)容物中DCA排泄減少。而SolB治療增加了肝臟DCA向TDCA的轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)了盲腸內(nèi)容物中DCA的排泄。

在CUMS暴露小鼠模型中也有類似的分析結(jié)果，結(jié)果表明SolB的給藥顯著降低了海馬DCA水平，并增加了肝臟TDCA和盲腸DCA水平。SolB處理還增加了肝臟DCA向TDCA的轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)了DCA在CUMS小鼠盲腸內(nèi)容物中的排泄。此外，SolB處理促進(jìn)肝臟將DCA轉(zhuǎn)化為TDCA，并促進(jìn)DCA在CUMS暴露小鼠盲腸內(nèi)容物中的排泄。

另一種次級膽汁酸?；酋Ｄ懰幔═LCA）的水平在抑郁癥小鼠模型中升高，而SolB處理可以逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。分析發(fā)現(xiàn)，SolB治療顯著降低肝臟中鵝去氧膽酸（CDCA）水平，并增加CDCA和熊去氧膽酸（UDCA）的回腸濃度。這些發(fā)現(xiàn)表明，SolB通過降低CUMS暴露小鼠的CDCA水平來減少TLCA的產(chǎn)生。綜合以上結(jié)果結(jié)果，SolB能夠?qū)δ懼岬拇x產(chǎn)生重要的調(diào)控作用。

圖3. SolB調(diào)節(jié)海馬、肝臟、回腸、血清和盲腸內(nèi)容物中的膽汁酸穩(wěn)態(tài)，并降低暴露于CRS和CUMS的模型小鼠海馬中DCA和TLCA的含量。

作者還分析了SolB對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，在兩種模型小鼠中，SolB處理能夠抑制產(chǎn)生膽鹽水解酶（BSH）的細(xì)菌（Bacteroidesfragilis和Lactobacillusjohnsonii）的豐度，降低了BSH的表達(dá)，這些結(jié)果與膽汁酸DCA和TLCA的代謝調(diào)控是密切相關(guān)的。

圖4. SolB降低暴露于CUMS的小鼠中產(chǎn)生BSH的細(xì)菌的豐度并減少DCA和TLCA的產(chǎn)生。

作者還對PXR的激活情況進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在SolB處理后，肝臟中的PXR靶基因SULT2A1/CYP3A11/SULT2A1/MRP2等膽汁酸代謝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)毒性膽汁酸的代謝。而在海馬體中作者分析了PXR下游蛋白MRP2和MDR1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)SolB顯著增加了MRP2和MDR1的蛋白表達(dá)，促進(jìn)有害膽汁酸的清除和代謝。這些結(jié)果間接說明了PXR是SolB的作用靶點(diǎn)。

圖5. SolB增加暴露于CRS和CUMS的模型小鼠的肝臟代謝和膽汁酸的外排轉(zhuǎn)運(yùn)。

///4.PXR依賴性驗(yàn)證

作者使用了PXR基因敲除的CRS小鼠進(jìn)行了驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)在PXR基因敲除小鼠中，SolB失去抗抑郁作用,沒有增加樹突狀復(fù)雜性，沒有增加PSD95、磷酸化CREB或BDNF的水平，沒有改變PXR基因缺失小鼠中膽汁酸相關(guān)代謝物的水平，沒有上調(diào)肝臟中CYP3A11、SULT2A1、OATP1B1、MRP2或BAAT的蛋白表達(dá)以及海馬體中MRP2和MDR1的蛋白表達(dá)，沒有降低腸道Bacteroidesfragilis或Lactobacillusjohnsonii的相對豐度，沒有影響腸道菌群中BSH的表達(dá)。以上的這些結(jié)果與在正常小鼠中的結(jié)果完全相反，說明了PXR信號在SolB抗抑郁機(jī)制中重要的作用，表明SolB在CRS暴露小鼠中的抗抑郁樣作用是依賴PXR實(shí)現(xiàn)的 。

圖6. SolB在暴露于CRS的模型小鼠中的抗抑郁樣作用是PXR依賴 性的 。

圖7. SolB對CRS暴露模型小鼠海馬、肝臟、回腸、血清和盲腸內(nèi)容物膽汁酸穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)是PXR依賴的。

/// 科學(xué)價(jià)值與應(yīng)用前景：

1、老藥新用：五味子提取物SolB具有抗抑郁的潛力，為開發(fā)天然抗抑郁藥物提供依據(jù)

2、靶向新通路：提出“腦-肝-腸軸膽汁酸穩(wěn)態(tài)”作為抗抑郁研究靶點(diǎn)，為多器官互作研究提供了很好的研究思路與范式。

3、中西醫(yī)結(jié)合范例：從代謝-菌群-神經(jīng)環(huán)路多維度闡釋中藥系統(tǒng)性調(diào)節(jié)的優(yōu)勢。

文章鏈接

1.Wang,P.,Ouyang,H.,Bi,G.,Liang,F.,Hu,S.,Wu,C.,Jiang,X.,Zhou,W.,Li,D.,Zhang,S.,Yang,X.,Zhao,M.,Fang,J.H.,Wang,H.,Jia,W.,Zhu,Z.J.,&Bi,H.(2025).SchisandrolBalleviatesdepression-likebehaviorinmicebyregulatingbileacidhomeostasisinthebrain-liver-gutaxisviathepregnaneXreceptor.Phytomedicine:internationaljournalofphytotherapyandphytopharmacology,137,156340.https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.156340

參考文獻(xiàn)

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2.Sun,X.,Shukla,M.,Wang,W.,&Li,S.(2024).Unlockinggut-liver-brainaxiscommunicationmetabolites:energymetabolism,immunityandbarriers.NPJbiofilmsandmicrobiomes,10(1),136.https://doi.org/10.1038/s41522-024-00610-9

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