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DB06相關研究數據相繼亮相于ESMO BC、ASCO等國際大會，為乳腺癌抗HER2治療發展提供豐富的循證醫學證據。

乳腺癌治療中，HER2表達水平是臨床制定治療策略的關鍵生物標志物。并且隨著新型ADC藥物的問世，傳統HER2非陽即陰的二分類模式被打破，HER2低表達和HER2超低表達已成為乳腺癌新的治療亞型，開啟了乳腺癌診療新篇章。

III期DESTINY-Breast06（DB06）研究表明，在至少一線內分泌治療后進展的HR+/HER2低表達和超低表達晚期乳腺癌中，德曲妥珠單抗（T-DXd）相比化療顯著改善了患者的生存獲益，不僅將獲益時機前移至至少一線ET進展且未接受化療人群），并且還進一步拓展了抗HER2治療的獲益人群邊界，同時對乳腺癌HER2精準檢測與判讀提出了更高要求，具有重要里程碑意義。2025年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，DB06研究的生物標志物探索性分析成果驚艷亮相（摘要號：1013），結果表明，T-DXd能為不同基因突變（PIK3CA/AKT1/PTEN改變、ESR1突變、BRCA1/2突變）人群帶來與總人群一致的獲益，支持了T-DXd的廣泛適用性。

值此之際，醫學界腫瘤頻道特邀江西省腫瘤醫院乳腺診療中心孫正魁教授深入解讀DB06研究最新進展及其重要意義，并從臨床和病理角度對乳腺癌HER2低表達和超低表達檢測的現狀和挑戰，以及未來展望等問題發表重要看法。

DESTINY-Breast 06（DB06）研究在乳腺癌治療發展歷程中有重要里程碑意義。2025年歐洲腫瘤內科學會乳腺癌年會（ESMO BC）和ASCO大會公布了DB06研究的事后分析以及生物標志物探索性分析數據，能否請您解讀關鍵研究結果，并談談這些成果對于臨床治療的重要啟示有哪些？

孫正魁教授

DB06研究是一項全球、隨機、開放標簽的前瞻性臨床研究，不僅進一步將獲益人群拓展到HER2超低表達，還將治療時機前移至內分泌治療失敗但未接受過化療的患者，在HER2乳腺癌治療發展歷程中有重要里程碑意義。

• 今年ESMO BC上公布了DB06研究的事后分析結果（摘要號：299MO）[1]，探討了T-DXd與不同TPC類型（卡培他濱或紫杉類）在ITT（HER2低表達與超低表達）人群中的療效及安全性結局。

事后分析共納入了866例患者（T-DXd組436例；TPC組430例），其結果顯示T-DXd對比卡培他濱或紫杉類藥物的中位無進展生存期（mPFS）與總人群獲益一致，相較于對照組分別延長了4.8個月（13.3個月 vs 8.5個月；HR=0.66）和5.9個月（13.1個月 vs 7.2個月；HR=0.60），并且兩組安全性結果與既往研究報告一致。

圖 1 DB06研究事后分析經BICR評估的PFS結果

DB06事后分析表明相較于目前臨床常用的化療方案，T-DXd組都具有顯著的生存優勢，進一步支持了T-DXd作為經內分泌治療但未接受過化療的HR+/HER2低表達或超低表達晚期乳腺癌患者的有效治療選擇。

• 隨后今年的ASCO會議上披露了DB06研究的生物標志物探索性分析研究結果(摘要號：1013）[2]，評估了T-DXd在關鍵基因突變亞組中的療效結局。

研究使用Guardant OMNI 500基因液體活檢平臺對入組患者的基線血液樣本進行了循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測。最終共625例患者的ctDNA樣本符合可評估標準并被納入生物標志物可評估人群（BEP）。通過盲態獨立中心審查（BICR）評估關鍵基因組亞組，包括PI3K/ATK通路基因突變（AKT1、PIK3CA激活突變及PTEN功能失活性突變）、ESR1突變以及BRCA1/2突變的患者基線特征、無進展生存期（PFS）及確認的客觀緩解率（cORR）。

生物標志物可評估隊列數據：PI3K/AKT通路突變45.0%（n=281）、ESR1突變51.5%（n=322）、BRCA1/2突變7.7%（n=48）。生物標志物可評估隊列（n=625）中，T-DXd組和TPC組的mPFS分別為13.9個月 vs 8.2個月（HR=0.63，95%Cl：0.52-0.76），cORR分別為59.4% vs 33.9%。

圖2 DB06研究生物標志物探索性分析中生物標志物可評估人群的臨床結局

關鍵基因組亞組研究數據：PI3K/AKT通路突變亞組中，T-DXd組和TPC組mPFS分別為13.2個月 vs 7.1個月（HR=0.65；95%Cl：0.48-0.87），cORR分別為57.6% vs 41.5%；ESR1突變亞組中，T-DXd組和TPC組mPFS分別為11.3個月 vs 7.0個月（HR= 0.64；95%Cl：0.49-0.83），cORR分別為60.2% vs 32.1%；BRCA1/2突變亞組中，T-DXd組和TPC組mPFS分別為21.4個月 vs 5.6個月（HR= 0.14；95%Cl：0.05-0.33）；cORR分別為80% vs 39.3%。關鍵基因組亞組分析結果顯示與總人群有一致的獲益趨勢。

圖3 DB06研究生物標志物探索性分析中PI3K/AKT通路突變亞組BICR評估的PFS數據

圖4 DB06研究生物標志物探索性分析中ESR1突變亞組BICR評估的PFS數據

圖5 DB06研究生物標志物探索性分析中BRCA1/2突變亞組BICR評估的PFS數據

圖6 DB06研究生物標志物探索性分析中BICR評估的經確認ORR數據

對于內分泌經治的HR+晚期乳腺癌患者，往往會通過基因檢測結果指導二線治療。而此次ASCO大會公布的DB06研究的生物標志物探索性分析數據意義重大，結果證實T-DXd對比TPC的治療獲益不受乳腺癌關鍵基因突變（PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2）狀態的影響，提示T-DXd可突破傳統耐藥通路機制。因此，未來臨床實踐可能無需等待相關基因檢測結果，即可考慮應用T-DXd，為接受過≥1線內分泌治療的基因組異質性人群提供有效的治療選擇，助力患者獲得快速高效的腫瘤緩解和長期生存獲益。

結合相關研究進展，請您談談當前將HER2低表達和HER2超低表達人群從HER2陰性群體中識別出來的必要性，并由此分析T-DXd在HER2低表達和HER2超表達乳腺癌患者中的應用前景？

孫正魁教授

HER2在乳腺癌的生物學行為及發病機制中發揮著關鍵作用。曲妥珠單抗的出現揭開了抗HER2治療的序幕。然而，既往抗HER2治療僅對15%~20%的HER2+（HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者有效，但臨床上仍有45%~55%的乳腺癌患者為HER2低表達，其治療策略主要遵循HER2-乳腺癌診療路徑，患者的總體獲益有限[3]。隨著新型ADC藥物T-DXd的問世，HER2低表達及超低表達乳腺癌患者逐漸成為研究焦點。

DESTINY-Breast 04（DB04）研究首次證實HER2低表達患者可從T-DXd治療中獲得顯著生存獲益，打破了乳腺癌HER2狀態的傳統二分類模式，奠定了HER2低表達作為乳腺癌新的靶向治療亞型的地位[4]。DB06研究在此基礎上乘勢而上，不僅進一步將獲益人群拓展到HER2超低表達，還將治療時機前移至內分泌治療失敗但未接受過化療的患者，革新了乳腺癌抗HER2治療格局[5]。

盡管目前尚未有足夠證據表明T-DXd能夠使HER2 免疫組織化學（IHC） 0且無膜染色患者獲益，并且鑒于靶向治療在HER2低表達和HER2超低表達患者中的潛力，因此病理醫生仍需重點關注HER2低表達和HER2超低表達人群的識別，以避免患者錯失潛在的治療機會。

目前，T-DXd已經被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療在轉移階段經過一種或以上內分泌治療后進展的HR+/HER2低表達或HER2超低表達不可切除或轉移性成人乳腺癌患者，美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）和歐洲腫瘤內科學會（ESMO）在線指南也首次將HER2超低表達納入T-DXd治療推薦范圍。并且，今年HER2低表達晚期乳腺癌的適應癥已經被正式納入醫保報銷范圍，提高了藥物可及性，意味著更多的乳腺癌患者能從HER2靶向治療中獲益。這些進展有望開啟乳腺癌抗HER2治療新紀元，有望讓更多的患者獲得更精準、更有效的治療。

DB04、DB06研究成果的披露為HER2表達乳腺癌臨床治療帶來重要機遇的同時，也對病理檢測提出了更高要求，據此能否談談當前HER2檢測面臨的挑戰有哪些？可以通過哪些方式盡可能提高HER2判讀的一致性？

孫正魁教授

隨著DB04、DB06研究成果的披露，不僅為HER2表達乳腺癌臨床治療帶來重要機遇，也對乳腺癌病理學診斷的精確性提出了更高的要求。

乳腺癌HER2表達具有高度時空異質性，在高達34%的乳腺癌病例中可以看到異質性相關報道[6-8]。這種現象在IHC和/或熒光原位雜交（FISH）檢測HER2結果不明確的病例中尤為常見，對腫瘤特性的準確解釋和臨床治療選擇帶來了巨大挑戰。

然而，HER2檢測技術存在局限性和不確定性。IHC檢測主要用于區分HER2 IHC 3+與其他類型，而非用于區分極低水平的HER2表達與無表達的情況。因此，在檢測HER2低表達和超低表達時，可能靈敏度受限。并且常規IHC檢測流程中多種關鍵因素都可能影響檢測結果，包括檢測前環節的樣本類型、取材與處理、蠟塊及白片保存時間，檢測中環節的抗體選擇與檢測條件、質量控制，以及檢測后的結果判讀等，特別對于HER2狀態處于臨界值的特殊病例，如既往檢測為HER2 IHC0的患者極大可能性被重新評估為HER2低表達/超低表達。

值得強調的是，盡管HER2 IHC檢測的準確性和可重復性受到多種主觀、客觀因素的影響，但是在當前缺乏更好的替代方案之前，未來相當長的一段時間內，仍需依賴IHC作為HER2檢測的主要手段。

因此，為盡可能提高HER2判讀的一致性，應遵循多項舉措，如嚴格參照HER2檢測和判讀標準、加強病理醫師培訓等；同時還應積極探索新技術新方法（如AI輔助判讀），如今年ASCO大會上報道了一項利用ComPath Academy平臺輔助病理醫生判讀HER2表達的研究（摘要號：1014）[9]，研究分為3組，A組、B組為人工判讀，無AI輔助，僅試驗隊列C組采用AI輔助判讀，結果顯示AI輔助判讀對比無AI輔助判讀隊列組準確性提高了7%（96.1% vs 89.1%）；一致性方面，無AI輔助時Fleiss Kappa值為0.506，而使用AI輔助時提升至0.798；HER2 0表達（88.24% vs 54.08%)、HER2超低表達(93.22% vs 50.08%）和HER2低表達（90.35% vs 78.64%）的敏感性分別提升了34.16%、43.14%和11.71%。通過AI的圖像識別與數據分析能力輔助病理醫生進行HER2判讀，不僅顯著提高了結果的準確性和一致性，優化了判讀流程，也為未來乳腺癌的精準診療提供了有力支持。

DB04、DB06研究成果的披露為HER2表達乳腺癌臨床治療帶來重要機遇的同時，也對病理檢測提出了更高要求，據此能否談談當前HER2檢測面臨的挑戰有哪些？可以通過哪些方式盡可能提高HER2判讀的一致性？

孫正魁教授

2024版《乳腺癌HER2檢測指南》在2019版基礎上進行更新，提出了HER2低表達和超低表達的定義及報告形式，以更好適應新型抗體偶聯藥物（ADC）如T-DXd的臨床應用需求。

指南將HER2低表達定義為IHC 1+或IHC 2+/原位雜交未擴增；HER2超低表達定義為IHC 0伴≤10%的浸潤癌細胞呈現不完整的、微弱的細胞膜染色，建議具體報告為“HER2 IHC 0（存在細胞膜染色）”，如果沒有染色時，可報告為“HER2 IHC 0（無染色）”。

隨著指南對HER2低表達和超低表達判讀標準的細化，乳腺癌診療也邁入了精準新階段。HR+/HER2低表達和超低表達患者的臨床獲益已在DB06相關研究中得到充分證實，也為這類患者群體提供了新的治療選擇。然而，正如前面所述，由于腫瘤的異質性以及檢測過程中可能出現的各種干擾因素，如何精確檢測HER2低表達和超低表達仍是臨床亟待解決的問題。

DB06研究的病理檢測分析表明，在地方實驗室檢測為IHC 0的患者中，有64%在中心實驗室重新評估后被判讀為HER2低表達或超低表達。此外，2023年ASCO大會公布的一項研究數據（摘要號：1005）也表示，在既往檢測為HER2 IHC 0的患者中，每次重復活檢時大約1/3轉化為HER2低表達[10]。這些既往研究結果表示，對于部分IHC 0的晚期患者，通過重新閱片、重新活檢和檢測，有可能被重新判讀為HER2低表達或超低表達，從而為這些患者創造更多從T-DXd治療中獲益的機會。

2023年《ESMO專家共識聲明(ECS)：HER2低表達乳腺癌的定義、診斷和管理》也表示，T-DXd治療可根據原發腫瘤或轉移后任何點的HER2低表達狀態進行。如果患者在整個病程中僅為HER2 0表達狀態，建議再次活檢以重新評估HER2表達水平（證據質量：高，推薦意見強度：較強）。此外，《乳腺癌HER2檢測指南（2024版）》亦推薦在新輔助治療后對殘余腫瘤進行HER2檢測，并對復發灶和轉移灶進行HER2檢測，以捕捉HER2表達的時空異質性，并為臨床治療提供動態決策依據。

總之，鑒于T-DXd在HER2靶向治療領域展現出的卓越治療潛力，優化IHC判讀流程的標準化和規范化，以精準篩選出治療獲益人群仍然是未來研究探索的重要方向。

專家簡介

孫正魁 教授

• 江西省腫瘤醫院乳腺腫瘤診療中心主任
  

• 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
  

• 中國臨床腫瘤協會乳腺癌專業委員會委員
  

• 中國抗癌協會乳腺腫瘤整合康復分會常委
  

• 中國老年醫學會普通外科專業委員會常委
  

• 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委
  

• 江西省腫瘤質控中心乳腺癌專家委員會主任委員
  

• 江西省抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員
  

• 江西省抗癌協會腫瘤整形外科專業委員會主任委員

醫學界腫瘤領域

參考文獻：

[1].Carlos H, et al. Barrios.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).2025 ESMO BC 299MO.

[2].Giuseppe Curigliano, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.

[3].李金澤, 等. 乳腺癌 HER-2 低表達及超低表達臨床研究進展[J]. 中華乳腺病雜志 (電子版), 2025, 19(02): 70.

[4].Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[5].Curigliano G., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). ASCO 2024. Abstract LBA1000.

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[7].Ohlschlegel C, et al.HER2 genetic heterogeneity in breast carcinoma.J Clin Pathol 2011;64:1112–6.[8]Seol H,et al.Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplifcation in breast cancer:its clinicopathological signifcance.Mod Pathol 2012;25:938–48.

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[9].David Mulder, et al. Use of artificial intelligence–assistance software for HER2-low and HER2-ultralow IHC interpretation training to improve diagnostic accuracy of pathologists and expand patients' eligibility for HER2-targeted treatment.. JCO 43, 1014-1014(2025).

[10].Bar Y, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

*此文僅用于向醫療衛生專業人士提供科學信息，不代表平臺立場。

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