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導讀

近日，蘇黎世聯邦理工學院Bill Morandi團隊基于自由基交換策略開發了一種C?H/C?X鍵的復分解反應（Metathesis，即“交換舞伴”），其中氫原子與鹵原子在分子間通過可逆的氫原子轉移（HAT）和鹵原子轉移（XAT）進行交換，從而實現溫和的C?H鍵鹵化反應。該過程的可逆性使得多鹵代產物可選擇性脫鹵，生成單鹵代產物。利用此可逆性，有機鹵化物污染物亦可作為C?H鍵鹵化的鹵源。總體而言，該策略證實了在C?H鍵官能團化中引入可逆復分解理念，可為合成策略提供互補性優勢。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.5c04754

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

復分解反應代表了一種溫和且具有互補性的合成策略，可用于構建復雜分子與聚合物。該反應能夠通過同一催化體系進行正向或反向反應，從而構建或解構化學鍵，并能實現傳統反應無法完成的分子片段的可逆重組。烯烴復分解反應（Figure 1A）是可逆復分解反應中最具代表性的案例之一，在生物質增值、商品和精細化學合成、廢物回收利用、超分子組裝和可循環聚合物的合成等不同領域都有突破性的應用。基于復分解策略，Morandi等團隊已開發出兩種不同活性官能團間的催化型官能團化復分解反應。然而，這些新方法以及上述成熟應用的普適性仍存在明顯局限，即兩種反應物均需預先引入活性的官能團。另一方面，C?H鍵官能團化可利用廣泛存在的C?H鍵直接構建復雜產物，且無需進行預官能團化。因此，將可逆復分解策略應用于C?H鍵官能團化，有望融合這兩大前沿概念，從而為合成化學開辟全新前景。然而，到目前為止，此類方法仍然沒有得到充分的探索。在利用C?H鍵進行可逆復分解反應的罕見案例中，最顯著的是C(sp2)?H鍵至C(sp2)?硼化/碘化反應，其自校正能力可產生獨特的選擇性。除上述方法外，C?H復分解反應在工業領域的重要應用是甲苯的C?H/C?Me復分解反應，可用于制備二甲苯與苯。基于這些先例，將非活化的C(sp3)?H鍵納入復分解策略具有特殊吸引力，既可拓展C?H官能團化的能力，又可催生新類型的復分解反應（Figure 1B）。基于C-H鍵復分解的概念（Figure 1C與Figure 1D），Morandi團隊認為芐位C(sp3)?H鍵鹵化反應兼具吸引力，且可對傳統方法形成互補。盡管現代試劑已實現非活化C(sp3)?H鍵的鹵化，但芐位C(sp3)?H鍵的鹵化仍主要依賴經典試劑，如鹵素單質（Br2或Cl2）或AIBN/NBS或AIBN/NCS復合體系。然而，這些試劑易導致過度鹵化，且需針對特定底物單獨優化反應體系。同時，使用這些方法無法實現逆反應（即去鹵化反應），且需要不同條件，這些條件通常涉及有毒錫試劑，盡管現代方法提供了替代方案。“過度鹵化”是另一個與經典方法相關的常見問題，在此情況下，復分解方法可通過逆反應再生所需的單鹵代產物。 歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產業資源聚合服務平臺。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以甲苯1a與溴乙腈（作為溴源）作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Figure 2A）。當以5,7,12,14-并五苯四酮（PT，5 mol %）作為HAT試劑，CuCl（5 mol %）作為金屬催化劑，bpy（6 mol %）作為配體，405 nm LEDs作為光源，在MeCN溶劑中室溫反應24 h，可以88%的收率得到芐基溴產物2a。同時，當以氯乙腈作為氯源，TMPA（6 mol %）作為配體，同樣可以91%的收率得到芐基氯產物3a。

其次，為測試體系在選擇性鹵素分選方面的效能，將單鹵代化合物3a（0.50 mmol）、雙鹵代化合物3a′（0.075 mmol）和非鹵代化合物1a（0.15 mmol）的混合物（比例～7:1）置于優化反應條件下（Figure 2B）。在3a′完全轉化后，可獲得產物3a（0.57 mmol），收率為86%。除了其機理價值外，該實驗還表明利用鹵素分選可將多鹵代異構體混合物轉化為單一產物的可能性。

此外，作者提出了一種可能的HAT和XAT協同催化機理（Figure 2C）。該?HAT催化劑?在?動力學控制下進行?（與KIE實驗相符，Figure 2C），并在?正向反應?中選擇性斷裂?空間位阻可及的最富電子C?H鍵。在?反向反應?中，其傾向于通過?質子-電子協同轉移到缺電子自由基來形成缺電子的C?H鍵。而?XAT催化劑?可同時活化?缺電子與富電子C?X鍵?，但對缺電子C?X鍵的活化速率更快。隨后，?缺電子的Cu-II中間體?更易與?富電子自由基?結合（而非缺電子的氰甲基自由基）。盡管所有C?X鍵的活化過程均?完全可逆?，但由于HAT循環中存在其他?不可逆或慢速步驟?，芐位C?X/C?H鍵的交換速率極慢。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物的范圍進行了擴展（Table 1）。首先，簡單的芐基和萘基衍生物，均可順利進行多種鹵化反應，獲得相應的溴化產物2a-2e（收率為62-92%）和3a-3e（收率為40-91%）。二級C?H鍵（1f?1i）在溴化和氯化反應中也具有良好的產率，盡管環狀體系進行溴化會導致脫飽和形成苯乙烯（2f）。未受保護的藥物分子布洛芬，在2小時和3小時內提供了所需的產物，對更富電子的芐基C-H鍵具有完全的選擇性，并且沒有競爭性的脫羧反應。含有甲酯保護的布洛芬，顯著提高了溴化產物2i的收率。對位取代的?供電子基團?在氯化反應中表現良好（產物3j），但溴化產物2j的?產率較低?且?不穩定難以分離。鄰位取代底物（1k與1l）在溴化與氯化反應中均?收率下降?，并殘留?大量未反應原料。當芳環任意位置存在?強吸電子基團?（如Ar?NO2/?CF3）或?缺電子雜環?（如吡啶類）時，反應?完全不能發生?，表明此類C?H鍵?缺電子性過高?而無法被活化。

其次，采用?大位阻PT催化劑?突破了傳統C?H鍵鹵化的選擇性限制，實現了?空間位阻最小C?H鍵?（而非鍵能更弱的C?H鍵）的優先官能團化。對異丙基氯芐（p-Cymene）對甲基具有完全的選擇性，這與NBS或Cl2的選擇性形成鮮明對比。?對于底物1n?，甲基甚至可超越芐位仲碳實現選擇性鹵化（?1.7:1選擇性?），逆轉了現代方法的常規趨勢。

此外，對于非活化的脂肪族C-H鍵，當使用一當量的C-H起始底物時，產率較低。因此，使用過量的C-H底物，環辛烷可以良好的收率得到產物2r和3r，金剛烷也可以良好的收率得到1-鹵代金剛烷產物2s和3s，具有完全選擇性。使用天然產物(+)-香紫蘇內酯和異甜菊醇甲酯（isosteviol methyl ester），可獲得具有完全區域選擇性的鹵化產物2t/3t和2u/3u。值得注意的是，使用DDT或Lindane作為限制試劑，甲苯（1a）可以高產率進行氯化得到產物3a，而金剛烷（1s）等脂肪族底物則提供中等收率的產物3s。使用HBCD作為溴源，環辛烷也可以良好的收率進行鹵化反應。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者利用逆反應和可逆鹵化進行鹵素分選（halogen sorting）反應（Figure 3）。在諾華公司報道的纈沙坦的原生產工藝中，1v的C-H溴化反應需在氯苯溶劑中使用?NBS? 和AIBN在100 ℃下進行。為防止因?過度鹵化?導致產物損失，需嚴格監控反應進程并在轉化率達70%時終止。隨后，蒸除氯苯，經溶劑洗滌移除過度鹵化副產物?2v′?，再補加NBS對剩余原料進行二次溴化。采用本方法，在?80%轉化率?時中止反應，并將混合物置于?催化氯代條件?下處理，此時副產物?2v′?可轉化為目標產物?2v?。作為替代方案，在?標準催化溴化條件?下，?1v?可直接專一性的生成?2v?，收率達?71%。此外，利用?[2+2]二氯乙烯酮-烯烴環加成反應?的產物?3w′?，其發生?高選擇性單脫氯反應?，以高產率生成?單一的非對映異構體3w?。Cu-I對缺電子程度最高的鹵素表現出高化學選擇性?，同時?芐氯（3a）的形成?可能抑制了完全脫氯過程，從而實現?可控的單脫氯轉化。事實上，使用經典的Zn/H+條件形成相同的多功能合成中間體3w的嘗試，只提供了3w、3w′和1w的混合物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

蘇黎世聯邦理工學院 Bill Morandi 團隊基于 ? 復分解反應概念 ? ，開發了一種新型 C?H 鍵官能團化催化的策略。該 ? C?H 復分解反應 ? 利用廣泛存在的 C?H 鍵，在兩種分子間交換氫原子（ H ）與鹵素原子（ X ），高效合成結構多樣的 ? 鹵代產物 ? 。此外，反 應 的 ? 模 塊 化 設計 ? 特性有助 于拓展 應 用 場 景， 實現 其他官能 團 在 C?H 復分解體系中的高效整合。

文獻詳情：

C?H Functionalization via Single Atom Metathesis of C?H and C?X Bonds.

Tanner C. Jankins, Barnabé Berger, Franc?oise A. Aouane, Sergio Barbeira-Arán, Christophe Didier, Bettina Hu?rlimann, Claudius Zimmer, Bill Morandi*.

J. Am. Chem. Soc.2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c04754

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