晝夜節(jié)律（ Circadian rhythms ） 是生物體適應(yīng)晝夜周期約 24 小時的內(nèi)源性變化規(guī)律。晝夜節(jié)律 在哺乳動物中 是一個進化保守的系統(tǒng)，受光照、進食等外界節(jié)律性信號調(diào)控，影響細胞分裂、代謝、免疫監(jiān)視等生理活動，并與自身免疫病、心血管疾病和癌癥等病理過程密切相關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，晝夜節(jié)律在臨床治療中具有重要意義。例如， 專家在 異基因造血干細胞移植（ allo-HSCT ） 中發(fā)現(xiàn) ，上午 時段進行 輸注可降低急性移植物抗宿主病（ aGVHD ）風(fēng)險 以 提高生存率。同樣在腫瘤免疫中， CD8? T 細胞浸潤 受 晝夜節(jié)律影響 CAR-T 和免疫檢查點阻斷 等 療效， 以及 黑色素瘤患者的治療反應(yīng)與 T 細胞晝夜特征相關(guān)。

這些 進展揭示了免疫系統(tǒng)與晝夜 節(jié)律 之間復(fù)雜 的雙向互動 ，強調(diào)了時間因素在免疫監(jiān)視和應(yīng)答中的關(guān)鍵作用。 盡管 淋巴細胞遷移的晝夜調(diào)控機制已較為明確， 但對在免疫調(diào)控中起核心作用的 髓系細胞 的 影響仍待深入研究。 近日，瑞士洛桑大學(xué)（ University of Lausanne ） Ping-Chih Ho 教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究院王宸研究員和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院徐穎茜副研究員合作在Life Metabolism期刊發(fā)表綜述。 文章 回顧了晝夜節(jié)律、代謝 調(diào)控 和髓系免疫之間的 互作關(guān)系 ， 探討利用晝夜節(jié)律 優(yōu)化疫苗接種、感染管理和免疫療法方面的治療機會 ，旨在強調(diào)晝夜節(jié)律在髓系細胞功能研究中的重要意義，并指出將生物鐘 - 免疫學(xué)納入醫(yī)療實踐中的未來發(fā)展方向。

哺乳動物晝夜節(jié)律由位于下丘腦視交叉上核（ SCN ）的中樞生物鐘和分布于外周組織的外周生物鐘共同調(diào)控。分子層面上，晝夜節(jié)律由 BMAL1/CLOCK 異源二聚體驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄 - 翻譯負反饋環(huán)路調(diào)控： BMAL1/CLOCK 激活 Per/Cry 基因表達，其蛋白產(chǎn)物反 饋 抑制 BMAL1/CLOCK 活性，形成 驅(qū)動晝夜節(jié)律的 振蕩周期（圖1）。時間生物學(xué)研究中，授時因子時間（ Zeitgeber time ， ZT ）以光照開始為 ZT0 （ ZT12 為黑暗起始），而 節(jié)律 時間（ CT ）用于持續(xù)黑暗條件，反映內(nèi)源性 生物鐘 （ CT0 對應(yīng)主觀白天起始）。值得注意的是，巨噬細胞和樹突狀細胞等免疫細胞 的自主調(diào)控性生物鐘 ，既能響應(yīng) SCN 的系統(tǒng)性信號，又可獨立維持節(jié)律，這種特性使其能協(xié)調(diào)局部與全身免疫反應(yīng)。

Figure 1 The molecular clock.

晝夜節(jié)律對髓系細胞（包括巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞）的發(fā)育、遷移和功能具有重要調(diào)控作用。研究表明，巨噬細胞具有自主節(jié)律性，核心時鐘基因 Bmal1 和 Per1/2 通過調(diào)控 TLR4 炎癥反應(yīng)、巨噬細胞極化（促炎 M1 型與抗炎 M2 型）及 IL-1β 等細胞因子分泌參與免疫應(yīng)答。單核細胞的節(jié)律性募集受 BMAL1-CLOCK 直接調(diào)控，其感染防御能力呈現(xiàn)晝夜差異。中性粒細胞通過 CXCL2-CXCR2 軸調(diào)控衰老進程，其 NETs （ neutrophil extracellular trap s ） 形成和器官浸潤（如肝臟、腸道）具有時間依賴性，甚至通過釋放彈性蛋白酶等物質(zhì)，反向調(diào)節(jié) 局部 器官的 生物鐘 基因表達，形成免疫系統(tǒng)與器官功能的雙向?qū)υ挕渫粻罴毎倪w移、抗原 遞 呈和共刺激分子（如 CD80 ）表達均受時鐘基因（ BMAL1 、 REV-ERBα/β ）調(diào)控，并顯著影響抗腫瘤免疫和疫苗接種效果。例如，白天接種 疫苗 時， DCs 向淋巴結(jié)的遷移增強，促進 CD8? T 細胞擴增。

另外， 晝夜節(jié)律 還 通過調(diào)控髓系細胞代謝決定其免疫功能。 例如， 巨噬細胞極化呈現(xiàn)明顯代謝節(jié)律：促炎 M1 型依賴 BMAL1 - CLOCK 調(diào)控的糖酵解，而 抗 炎 M2 型以脂肪酸氧化 途徑支持組織修復(fù)和抗炎反應(yīng) 。 巨噬細胞 Bmal1 或 Per1/2/3 缺失 會導(dǎo)致膽固醇代謝紊亂，并 增強 氨基酸代謝 加劇 氧化應(yīng)激和 HIF1A 激活， 促進 腫瘤相關(guān)巨噬細胞表型轉(zhuǎn)化。樹突狀細胞（ DCs ）的抗原提呈能力 同樣 受晝夜節(jié)律調(diào)控， BMAL1 通過線粒體動力學(xué)（融合 / 分裂周期）調(diào)節(jié)鈣信號和 TCA 循環(huán)， 以及 影響 IL-12 分泌和 Th1/Th2 平衡。 此外， 線粒體融合 驅(qū)動 蛋白 MFN2 通過促進 ATP 生成 增強中性粒細胞的功能 ，進而支持 NETs 形成。 這表明 中性粒細胞的線粒體動力學(xué)可能存在晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)， 從而 影響 其 遷移和效應(yīng)功能。

盡管晝夜節(jié)律在髓系細胞生物學(xué)中的作用已取得重要進展，但核心機制和臨床應(yīng)用仍有待探索。 作者建議， 未來 可聚焦于 神經(jīng)內(nèi)分泌信號與細胞自主生物鐘的互作機制 ，和 基于代謝 - 免疫晝夜節(jié)律的精準治療策略。此外，晝夜節(jié)律紊亂（如輪班工作、飲食失調(diào) 等 ）如何通過髓系細胞加劇 免疫代謝 疾病 ，以及 其他髓系細胞群的晝夜節(jié)律 調(diào)節(jié)機制同樣值得關(guān)注。

https://academic.oup.com/lifemeta/advance-article/doi/10.1093/lifemeta/loaf018/8152711

制版人：十一

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