【寫在前面】：本期推薦的是由山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所中藥質(zhì)量控制技術(shù)國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Journal of Ethnopharmacology(IF5.4）的一篇文章，揭示天麻治療高血壓的藥效成分和分子機(jī)制：吸收成分、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析、分子對(duì)接和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

【期刊簡(jiǎn)介】

【題目及作者信息】

Pharmacodynamic components and molecular mechanism of Gastrodia elata Blume in treating hypertension: Absorbed components, network pharmacology analysis, molecular docking and in vivo experimental verification

民族藥理學(xué)相關(guān)性

天麻（RGE）是一種具有臨床應(yīng)用價(jià)值的中藥?！侗静菥V目》記載，RGE具有平肝通絡(luò)之功效。它具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠、抗驚厥、抗高血壓、抗心肌缺血、抗心律失常和抗血小板聚集作用。RGE在中醫(yī)臨床上用于緩解和治療眩暈、頭痛、高血壓、抽搐和癲癇已有數(shù)千年的歷史。越來越多的證據(jù)表明，高血壓疾病與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）紊亂有關(guān)。然而，目前RGE的潛在藥效成分和抗高血壓機(jī)制尚不清楚。

研究目的

闡明RGE治療高血壓的有效成分和機(jī)制，以加強(qiáng)抗高血壓藥物的質(zhì)量控制和開發(fā)。

材料和方法

采用乙醇提取物、體外腸吸收、體內(nèi)血漿等多維定性分析方法對(duì)RGE的抗高血壓活性成分進(jìn)行分析。采用超高效液相色譜-質(zhì)譜（UPLC-Q-Exactive MS/MS）分析技術(shù)對(duì)這些成分進(jìn)行鑒定。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)被應(yīng)用于預(yù)測(cè)抗高血壓活性成分、靶蛋白和途徑。分子對(duì)接用于評(píng)估68種成分和9種蛋白質(zhì)之間的潛在分子結(jié)合模式。采用自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型評(píng)估降低收縮壓和舒張壓（SBP和DBP）的活性。通過Elisa試劑盒測(cè)定血清中腎素、血管緊張素II（Ang II）和醛固酮（ALD）的水平。采用免疫組織化學(xué)方法比較SHR模型和RGE組Ang II受體1（AT1R）蛋白水平的變化。

結(jié)果

建立了RGE的多維成分定性分析方法。結(jié)果表明，RGE乙醇提取物、體外腸吸收和體內(nèi)血漿中分別鑒定出79、70和30種成分。這些成分主要是parishin、核苷、氨基酸、酚酸、黃酮、有機(jī)酸等。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)果表明，抗高血壓活性成分是核苷和有機(jī)酸。推測(cè)RGE可能通過調(diào)節(jié)醛固酮調(diào)節(jié)的鈉再吸收、腎素-血管緊張素系統(tǒng)途徑和相關(guān)靶蛋白來發(fā)揮其抗高血壓作用。分子對(duì)接結(jié)果表明，parishins、核苷和酚酸等21種成分是潛在的抗高血壓活性成分。綜上所述，parishin A、B、E、C、D、腺苷、N6-（4-羥基芐基）腺苷、鳥苷、阿魏酸是RGE的主要降壓活性成分。藥效學(xué)結(jié)果表明，低劑量RGE（0.7 g·kg-1）可降低SHR體內(nèi)的收縮壓和舒張壓。同時(shí)，RGE（1.4 g·kg-1）顯著降低了SHR的腎素、血管緊張素II和ALD含量（p<0.05）。免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)表明，RGE（0.7 g·kg?1）可以下調(diào)AT1R的蛋白表達(dá)。一般來說，RGE可以通過調(diào)節(jié)RAAS顯著降低SHR的血壓。

結(jié)論

結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)的多維成分定性分析為發(fā)現(xiàn)RGE潛在的抗高血壓成分提供了新的視角。RGE通過調(diào)節(jié)RAAS的多個(gè)靶點(diǎn)具有抗高血壓活性。因此，它有可能發(fā)展成為抗高血壓藥物的新型原料。

圖文摘要

【前言】

傳統(tǒng)中醫(yī)在治療高血壓方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，能夠有效改善患者的癥狀，穩(wěn)定血壓，保護(hù)重要器官，并減少并發(fā)癥的發(fā)生。中醫(yī)認(rèn)為，高血壓多由肝腎功能不全或肝陽亢盛引起，屬于頭痛頭暈類疾病。天麻在中國(guó)有著悠久的歷史，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就有記載，距今已有約2500年的歷史，被列為最高級(jí)別的藥材。《本草綱目》（明代李時(shí)珍編著）記載，天麻能平肝息風(fēng)，并被廣泛用于治療高血壓、眩暈、抽搐、癲癇、破傷風(fēng)和癱瘓，已有數(shù)千年的應(yīng)用歷史。根據(jù)《高血壓防治指南》（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院高血壓防治指南編輯組)，天麻適用于伴有血管內(nèi)皮損傷的原發(fā)性高血壓患者。天麻是一種傳統(tǒng)中藥，用于平肝息風(fēng)。根據(jù)中醫(yī)辨證的特點(diǎn)，天麻特別適合治療肝火旺盛的情況。常用的RGE抗高血壓方劑包括天麻鉤藤湯、天麻丸、半夏白術(shù)天麻湯等。隨著全球高血壓患者數(shù)量的增加和年輕化趨勢(shì)，RGE在高血壓預(yù)防和治療中的應(yīng)用日益廣泛?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，RGE提取物具有多種功效，包括抗高血壓、神經(jīng)保護(hù)、抗氧化、抗焦慮、抗抑郁、鎮(zhèn)靜、抗炎和抗血管生成作用。研究發(fā)現(xiàn)，天舒膠囊通過內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性途徑誘導(dǎo)血管舒張效果。此外，RGE可能通過調(diào)節(jié)血管張力，在改善高血壓方面發(fā)揮重要作用。RGE含有多種化學(xué)成分，如酚類、有機(jī)酸、多糖和甾體。目前，《中國(guó)藥典》已確認(rèn)胃得素和對(duì)羥基苯甲醇為RGE的有效成分（中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì)，2020)。然而，關(guān)于RGE抗高血壓活性成分及其機(jī)制的研究較少，這限制了RGE的進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用。

本研究中，建立了UPLC-Q-Exactive MS/MS分析方法，用于識(shí)別乙醇提取物、腸道吸收和血漿中的RGE成分。通過測(cè)量收縮壓、舒張壓以及體內(nèi)AT1R、腎素、AngII和醛固酮的水平，評(píng)估了RGE的降壓效果。利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，預(yù)測(cè)并驗(yàn)證了具有降壓活性的成分。

【結(jié)果部分】

1.RGE乙醇提取物的UHPLC總離子色譜圖。

2.RGE腸道吸收樣品的UHPLC總離子色譜圖

3.血漿樣品中RGE的UHPLC總離子色譜圖。

4.parishin A的二次碎片離子(A)及其相應(yīng)的質(zhì)譜裂解途徑(B)。

5.腺苷的二級(jí)碎片離子(A)和相應(yīng)的質(zhì)譜裂解途徑(B)。

6.L-組氨酸的二級(jí)碎片離子(A)和相應(yīng)的質(zhì)譜裂解途徑(B)。

7.香草酸的二級(jí)碎片離子(A)及其相應(yīng)的質(zhì)譜裂解路徑(B)。

8.4,4′-二羥基二芐基醚的二級(jí)碎片離子(A)及其相應(yīng)的質(zhì)譜裂解路徑(B)。

9.RGE治療高血壓的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。

10. 68種化合物和9種蛋白質(zhì)的分子對(duì)接得分熱圖。

11.SHR給藥后收縮壓(A)和舒張壓(B)的差異。

12.改善高血壓的RGE藥效學(xué)指標(biāo)。

13.RGE通過調(diào)節(jié)AT1R蛋白的表達(dá)來改善高血壓。

14.RGE通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來改善高血壓。

【結(jié)論與討論】

本研究中，我們開發(fā)了一種簡(jiǎn)單可靠的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-Q-ExactiveMS/MS）分析方法，成功鑒定了RGE乙醇提取物中的79種成分。其中，70種成分可被小腸吸收，30種成分可被血漿吸收，包括帕拉辛、核苷、氨基酸和酚酸等。多維分析方法為發(fā)現(xiàn)RGE中的活性成分提供了新的視角。藥效學(xué)研究顯示，RGE能顯著改善高血壓。其機(jī)制與AT1R蛋白表達(dá)下調(diào)及腎素、醛固酮水平降低有關(guān)。研究表明，RGE通過調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)在抗高血壓中發(fā)揮關(guān)鍵作用。分子對(duì)接分析表明，帕拉辛、核苷和酚酸與AT1R、AT2R和PPARγ有良好的親和力。綜合分析結(jié)果表明，帕拉辛A、B、E、C、D、腺苷、N6-（4-羥基苯甲基）腺苷、鳥苷和阿魏酸是RGE的主要抗高血壓成分。本研究為RGE開發(fā)成新型抗高血壓藥物原料提供了重要指導(dǎo)，并為提高RGE的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了科學(xué)依據(jù)。

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