近日,由復旦大學附屬腫瘤醫院馬延磊教授領銜的國際研究團隊在《 青年 結直腸癌的基因突變 模式 :一項國際多隊列觀察性研究 》中取得進展 ,相關研究結果近日以Patterns in genomic mutations among patients with early-onset colorectal cancer: an international, multicohort, observational study為題 發表于臨床腫瘤學雜志TheLancet Oncology。 這項研究由來自中國、美國、西班牙 以及 卡塔爾等國 家 的 多所頂尖機構共同完成,參與單位包括 復旦大學附屬腫瘤醫院、 美國 梅奧診所綜合癌癥中心 、 山東大學齊魯醫院、 范德堡大學 醫學中心 、 浙江大學醫學院附屬第一醫院、美國國立衛生研究院/國家癌癥研究所、西班牙薩拉曼卡生物醫學研究所、卡塔爾錫德拉醫學中心 等 。這項研究系統揭示了青年腸癌(發病年齡<50歲)與老年腸癌(發病年齡≥50歲)在腫瘤突變負荷( tumor mutation burden , TMB)分層下的基因組差異,為全球范圍內青年腸癌發病率持續上升的機制提供了關鍵解釋,并為臨床個體化治療策略的制定奠定了科學基礎。
結直腸癌發病年輕化是全球關注的熱點問題。 近年來, 年輕人群的腸癌 發病率顯著上升,且常伴隨更具侵襲性的臨床特征,如 診斷時處于 晚期轉移 的比例較 高、腫瘤分化程度低等 。 盡管此前研究提示 了 遺傳與環境因素的潛在作用,但其分子機制的仍 未被充分揭示 。為此, 研究團隊整合了四大洲、八個國家共17133例結直腸癌患者的全外顯子測序及臨床靶向測序數據 ,涵蓋高突變(TMB>15)與非高突變(TMB≤15)兩大亞群,系統對比了 TMB分層的兩 亞群患者的突變模式差異。
研究發現, 青年腸癌 的TMB呈現獨特的分布特征(圖2): 在高突變亞群中, 青年腸癌 的TMB顯著高于 老年腸癌(圖2B,平均比值1.11);而在非高突變亞群中則完全相 反, 青年腸癌 的TMB反而低于 老年腸癌(圖2C,調整后平均比值2.92)。 進一步分析顯示,高突變 青年腸癌 中存在APC(75% vs. 58.6%)、KRAS(53.3% vs. 32%)和CTNNB1(31.6% vs. 18%)等 25個 關鍵基因的突變頻率顯著升高,這些基因的異常激活可能直接推動腫瘤的早期發生與快速進展 ; 相比之下, 僅 BRAF和RNF43 兩個 基因的突變頻率在年輕患者中顯著降低, 比值 比 (OR)多分布在森林圖的右側(圖2D)。而在非高突變腸癌中,9個基因的突變頻率在青年腸癌中顯著降低,僅有TP53基因突變頻率升高, 對應的OR 多 集中在森林圖左側(圖2E)。 這一結果體現了青年腸癌基因突變頻率根據TMB分層呈現兩極特征, 揭示了 青年腸癌和老年腸癌 分子特征的顯著差異 。 研究團隊引入了新的分析方法,通過計算 mutation rate 排除單基因多個位點突變的影響,進一步驗證了結論的可靠性。
圖2 基于 TMB分層的 青年腸癌 與 老年腸癌 的 基因突變 差異
(A) 以TMB>15為閾值,將腫瘤分為高突變(Hypermutated)與非高突變(Non-hypermutated)組,展示TMB分布。 (B -C ) 箱線圖比較EOCRC與LOCRC在高突變組(B)和非高突變組(C)的TMB差異 。(D-E) 基于 TMB分層下的 高突變 (D)腸癌和(E)非高突變腸癌患者中, 青年 腸癌與 老年 腸癌在基因突變頻率和突變率的差異
此外, 高突變 青年腸癌 中APC、KRAS和PIK3CA等核心驅動基因的 突變 模式在全球范圍內高度一致;BRAF突變的低頻率在各國EOCRC中普遍存在; MTOR、ERBB3 為代表的部分基因 突變 特征 因國家或種族背景呈現顯著異質性 , 展示了 青年腸癌 與 老年腸癌 患者中各國常見基因的突變頻率。
值得注意的是,研究團隊還發現了與臨床治療密切相關的熱點突變差異。例如,BRAF V600E突變在 老年腸癌 患者中廣泛富集( 2.1% vs . 33.7%),而KRAS G12D突變則在高突變 青年腸癌 中顯著增加(17.4% vs. 8.3%)。這一發現為靶向治療提供了新 思路 。此外,研究證實上述分子差異具有跨種族與地域的一致性:高突變 青年腸癌 的TMB升高趨勢在亞洲和白人群體中普遍存在,而APC、KRAS等基因的富集模式在全球范圍內高度相似,凸顯了 該 分子特征的普適性。
該研究不僅首次揭示了TMB分層下 青年腸癌 的獨特分子圖譜,還為臨床實踐提供了重要啟示。高突變 青年腸癌 患者可能對免疫檢查點抑制劑更敏感 ,且不依賴于 MSI(微衛星穩定)/ M MR (錯配基因修復) 狀態 ;而KRAS G12D突變的富集則為靶向藥物的臨床試驗篩選了潛在適用人群。
研究團隊同時指出, 一是樣本主要來自 中 高收入國家 的 大型醫療中心 ,非洲和南美等地區數據缺乏,限制了結果的普適性;二是部分關鍵臨床信息(如 肧 系突變、MSI狀態、治療史等)缺失,影響結論的臨床解釋力。此外,不同測序平臺和對“高突變負荷”標準的界定不一致,也 會 帶來偏倚。
馬延磊教授表示:“這項研究 幫助我們更好地 理解 為什么越來越多年輕人患上結直腸癌 。 這一現象在全球受到極大關注, 我們呼吁更多國際合作,推動 青年人群的 標準化生物樣本庫建設,并通過結合基因組學與臨床數據,最終實現精準分型與個體化治療。”目前,馬延磊團隊正進一步探索這一突變模式的病因及其對預后的影響,以期為患者提供更優化的診療方案。
奧地利因斯布魯克醫科大學綜合癌癥中心、奧伯瓦特綜合醫院的 Andreas Seeber 教授 同期配發評論 指出 :“該研究在揭示 青年 腸癌分子復雜性方面邁出了重要一步。 利用迄今為止規模最大的國際多中心測序數據庫,整合了來自八個國家超過 17,000 例結直腸癌樣本,系統比較了青年與老年腸癌在基因突變譜方面的差異。特別是在按腫瘤突變負荷分層分析后,青年腸癌呈現出更高頻率的驅動基因突變(如 APC 、 KRAS 和 CTNNB1 ),揭示了年輕患者具有加速的 腫瘤 突變演化路徑。 ” 他強調,這項研究印證了一個重要觀點 : “ 青年腸癌 不是 老年腸癌 的年輕版,而是一種生物學上 完全不同 的癌癥類型 ” 的認知, 因此針對 青年 患者, 應建立獨立的分子分型和精準治療策略。
復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科博士研究生李金銘、潘燁棟、郭繁穎、博士后王長征、梁磊 副主任醫師 、山東大學李培龍 教授 、浙江大學醫學院附屬第一醫院梁文杰 主任醫師 、 復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科廉朋 主任醫師 為共同第一作者。 復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外 2 科 李心翔 主任醫師 、西班牙薩拉曼卡生物醫學研究所 José Perea 教授 、 卡塔爾錫德拉醫學中心 Wouter Hendrickx 教授 、 范德堡大學醫學中心 Andreana N. Holowaty j 教授 、 Xing yi Guo 教授 、 山東大學 杜魯濤 教授 、 美國梅奧診所 Frank A Sinicrop e 教授 為共同 通訊作者, 復旦大學附屬腫瘤醫院 馬延磊 教授 為最后通訊作者 。
論文鏈接:https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00239-6/fulltext
制版人:十一
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