在美國，法律由立法部門發起/修訂和批準，然后移交給行政部門進行正式批準。如果法律影響了藥品的監管方式，FDA有責任首先解釋新/修訂法律的意圖，然后實施和執行它，如圖2.1所示。

在美國，有兩項藥品法律（食品、藥品和化妝品法案-FD&C法案，以及公共衛生服務法案-PHS法案），每一項都設立了一個監管途徑，分別被稱為NDA途徑和BLA途徑，見圖2.2。在FDA內部，有兩個主要的藥品審查中心（藥物評估和研究中心–CDER和生物制品評估和研究中心–CBER）。

圖2.1美國的藥品監管體系

圖2.2美國的監管藥物開發途徑

【NO.1】FDA法規中CMC監管要求的相似性

美國的所有藥品，無論是根據FD&C法案還是PHS法案，都必須滿足某些CMC監管要求：

（1）預期生產設施運營和產品放行/穩定性測試必須符合現行藥品生產質量管理規范（cGMP）

（2）要求向FDA提交CMC信息，以便FDA在進行人體臨床試驗之前對充分和適當的患者安全保護進行獨立評估。

FD&C法案和PHS法案都通過FDA對當前良好生產規范（cGMP）的要求聯系在一起。這些最低要求有助于確保所有藥品的質量和安全。《聯邦法規》第21篇第210-211部分描述了cGMP要求，并在第211.1（b）部分中明確指出，這些法規適用于FD&C法案中的化學藥品和PHS法案中的生物制劑。

FD&C法案和PHS法案也都通過FDA對需要提交給他們的CMC內容的要求聯系在一起。《聯邦法規》第21篇第312部分描述了FDA對進行人體研究性臨床研究的要求，并在第312.2（a）部分明確指出，CMC含量要求適用于FD&C法案中的化學藥物和PHS法案中的生物制劑。

為了啟動人體臨床試驗或在臨床開發期間進行更改，制造商（申辦者）需要向FDA提交1571表格–研究性新藥申請（IND），該表格使用ICH電子通用技術文件（eCTD）格式填寫。與表格一起提交的CMC內容遵循《美國聯邦法規》第21篇第312.23（a）（7）部分中列出的一般信息。參見表2.4（一般指南）和2.5（原料藥和藥品的具體信息），了解IND中所需的CMC信息大綱。

表2.4 CFR第21篇第312.23（a）（7）部分–IND中CMC信息的一般指南

(7)化學、制造和控制信息

(i)對于IND發現的特定調查，描述了藥物物質和藥品的成分、制造和控制。盡管在調查的每個階段都需要提交足夠的信息以確保研究藥物的正確鑒定、質量、純度和強度，但需要提供的信息量會因調查的階段、擬議的調查持續時間、劑型和其他可用信息量而異。FDA認識到，隨著調查的進行，新原料藥和劑型的制備方法的修改以及劑型本身的變化可能會發生。因此，初始1期提交的重點通常應放在原材料和新藥物質的鑒定和控制上。藥物物質和藥物產品的最終規格在調查過程結束之前是不可預料的。

(ii)應該強調要提交的信息量取決于擬議的臨床研究的范圍。例如，盡管在所有階段都需要穩定性數據來證明新藥物物質和藥物產品在擬議臨床研究的計劃持續時間內處于可接受的化學和物理范圍內，但如果提出非常短期的測試，則支持穩定性數據可以相應地受到限制。

(iii)隨著藥物開發進行和規模化生產從適合于有限初始臨床研究的中試規模生產轉變為擴大臨床試驗所需的更大規模生產，申辦者應提交信息修正，以補充提交的關于化學、制造和控制過程的初始信息，并提供適合擴大研究范圍的信息

表2.5CFR第21篇第312.23（a）（7）部分–IND中所需的CMC信息

(iv)反映本段落（a）（7）中描述的區別，并且基于要研究的階段，提交要求包含以下內容：

(a)原料藥：原料藥的描述，包括其物理、化學或生物特性；其制造商的名稱和地址；制劑藥物的一般方法；可接受的限制和分析方法用于確保藥物的性質、強度、質量和純度；以及足以支持毒理學研究和計劃臨床研究期間藥物穩定性的信息。參考當前版本的美國藥典-國家處方集可能滿足本段中的相關要求。

(b)藥品：Alistofall成分，其中可能包括用于制造研究藥品的無活性化合物的合理替代品，包括那些打算出現在藥品中的成分和那些可能沒有出現但在制造過程中使用的成分，以及，在適用的情況下，研究藥品的定量成分，包括在研究階段可能預期的任何合理變化；藥品制造商的名稱和地址；針對商品的制造和包裝程序的簡要一般描述；用于確保藥品的特性、強度、質量和純度的可接受限度和分析方法；和信息足以確保產品在計劃臨床研究期間的穩定性。參考美國藥典-國家處方集的當前版本可能滿足本段中的某些要求。

(c)在對照臨床試驗中所使用的藥物的組成、制造和對照藥物的簡要概述。

(d)標簽：所有標簽和標簽的副本應提供給每個調查員。

(e)環境分析要求。§25.30或25.31項下的分類排除索賠或§25.40項下的環境評估。

表2.6模塊3.2.S–DS市場批準所需的CMC信息概述

對于化學藥還是生物制劑，制造商（申請者）需要向FDA提交356h表格–人用新藥或簡化新藥或生物制品上市申請，該表格使用ICH電子通用技術文件（eCTD）格式填寫。與表格一起提交的CMC內容遵循ICHM4Q（R1）–人用藥品注冊通用技術文件：質量中列出的一般信息。參見表2.6（原料藥）和表2.7（藥品），了解BLA文件中所需CMC信息的概述。

請注意，IND和BLA提交的eCTD格式和要提供的CMC內容大綱是相同的。主要區別在于所需的CMC細節水平——在臨床開發期間遠低于市場批準所需的水平。

表2.7模塊3.2.P–DP市場批準所需的CMC信息概述

【NO.2】FDA法規中CMC監管要求的顯著差異

國會最初通過了PHS法案，因為他們認為對于被稱為“生物制品”的藥物子集，需要更嚴格的控制和更多的FDA監督。多年來，FDA已經意識到，生物制劑不再需要某些額外的控制措施：

1.FDA于2012年取消了21CFR第610.12部分中規定的商業生物制品散裝無菌滅菌工藝步驟的額外無菌測試要求

2.FDA于2015年取消了21CFR第610.11部分中規定的所有商業生物制品批次放行所需的一般安全性測試：

然而，目前，PHS法案下市場批準的生物制劑有三項重要的CMC監管要求，而FD&C法案下市場批準的化學藥物不需要：

1.商業批次間生物制品放行–21CFR第610.2部分

2.貼標后商業成品的鑒定–21CFR第610.14部分

3.在分配給商業生物制劑的國際非專利名稱中添加額外的4個字母的“Bioqualifier”后綴需要強調的是，這些剩余的額外、更嚴格的監管控制和測試對生物制藥的影響僅在市場批準后發生，而不是在臨床開發期間發生。

2.1商業批次間生物制品放行

作為對商業生物制品質量進行實時、持續監測的一部分，FDA可能需要發布前方案，如21CFR第610.2部分所述。這種FDA批次放行機制允許FDA以批次間的方式審查測試結果和/或在制造商的質量部門（QU）被允許將批次放行到商業分銷之前，在他們自己的實驗室中確認測試結果。由于CBER（用于病毒載體和轉基因患者細胞）和CDER（用于重組蛋白、單克隆抗體和生物仿制藥）都負責生物制藥，因此第610.2部分涉及這兩個中心：

（a）受CBER監管的許可生物制品。任何批次的任何許可產品的樣品以及顯示適用測試結果的方案，可能隨時被要求發送給生物制品評估和研究中心主任（參見本章第600.2節中的郵寄地址）。經生物制品評價和研究中心主任通知，制造商在生物制品評價和研究中心主任發布批次之前不得分銷大量產品：前提是，生物制品評價和研究中心主任不得發布此類通知，除非被認為有必要確保安全，產品的純度或效力。

（b）許可受CDER監管的生物制品。任何批次的任何許可產品的樣品以及顯示適用測試結果的方案，可能隨時被要求送交藥物評價和研究中心主任（參見第600.2節中的郵寄地址）進行正式發布。經藥物評價和研究中心主任通知，制造商不得分銷大量生物制品，直到藥物評價和研究中心主任放行該批次：前提是，藥物評價和研究中心主任不得發布此類通知，除非認為有必要保證安全，產品的純度或效力。

該程序與FD&C法案形成鮮明對比，FD&C法案不要求FDA對化學藥物進行商業批次間預放行。根據該法案，制造商的質量部門有責任在完成對（1）所有必需的放行測試結果和（2）所有制造批次記錄以及制造設施支持文件的審查后放行商業藥品。然后，質量部門可以頒發cGMP合規證書，并將該批次放行到商業庫存中。

FDA發送給制造商的BLA市場批準函中明確說明了FDA參與商業批次間放行的程度，然后在其網站上發布。例如，所有疫苗，包括通過基因工程生產的重組抗原，都符合FDA的預發布要求：“請提交最終包含ERS的產品的最終容器樣品以及顯示所有適用測試結果的方案”。

對于某些生物制藥類型，FDA已經放棄了它們對商業批次間放行的額外參與，但并非全部。以下公布的FDABLA市場批準函表明哪些生物制藥處于豁免之下：

人血漿來源的蛋白質FDA的發布前要求適用于天然來源的人血漿來源的蛋白質，但如果血漿來源的蛋白質是通過基因工程衍生的重組蛋白，則免除該要求。

重組蛋白、單克隆抗體、生物仿制藥自1995年以來，商業重組蛋白和單克隆抗體以及生物仿制藥已獲得FDA自動豁免預發布要求。

【FDA還宣布，FDA將取消獲得許可的特性良好的治療性重組DNA衍生和單克隆抗體生物技術產品的逐批放行。獲得批準后，此類產品的制造商不再要求向生物制品評估和研究中心（CBER）提交單個批次產品的樣品和方案，以進行常規的逐批放行。制造商可以在CBER發出通知后開始分銷受本政策影響的商品，而無需等待其商品許可申請的補充批準。該通知旨在減輕工業的不必要負擔，同時不削弱對公共衛生的保護。】

從FDA內部文件中，可以了解FDA對所有病毒載體的發布前要求所持的立場。2019年4月10日，FDA團隊內部進行了一次討論，討論是否需要對ZOLGENSMA體內基因治療進行發布前要求。該內部團隊會議討論的摘要已發布在FDA網站上，并提供了FDA繼續要求基于體內基因治療的生物制藥的預放行的理由的背景：略……

此外，如上所述，商業轉基因患者細胞生物藥劑將被免除強制性的預發布批次要求。對基于離體基因治療的生物制藥的豁免是根據具體情況進行的，很可能是因為這些產品的當前商業批次具有自體用途（即，在基因工程轉導后，從患者身上提取的細胞僅被施回給同一患者）。如果基于同種異體（即，在基因工程轉導后從供體中提取的細胞被回輸給多名患者）基于離體基因治療的生物制藥獲得市場批準，FDA可能會對它們施加發布前要求。

2.2 21CFR610.14商業生物藥品貼標后的鑒定

1944年的PHS法案最初包含對商業生物制品的額外放行測試要求，而根據FD&C法案，商業化學藥物不需要這些要求。多年來，FDA已經取消了這些額外的放行測試要求，但其中一項除外，即21CFR第610.14部分中規定的成品貼標后的鑒定測試。《美國聯邦法規》第21卷第610.14部分并非《FD&C法案》和《PHS法案》所涵蓋的所有原料藥和藥品放行所需的身份確認，作為批次放行的一部分。此外，《美國聯邦法規》第21卷第610.14部分并不是所有藥品貼標作都需要的標簽標識確認。根據cGMP，必須對藥品作進行嚴格的標簽控制，需要仔細檢查標簽，以確認身份和符合批次生產記錄中規定的標簽，并執行標簽核算能力。根據FD&C法案，上述兩種身份控制–藥品放行批次的鑒定測試和標簽控制–可用于商業化學藥品的批次放行。但是，在PHS法案中，發布商業生物制品有一項額外的身份測試要求–21CFR第610.14部分：

【在完成所有貼標作后，應對每批每次填充的最終容器的內容物進行身份檢測。鑒定測試應針對每種產品進行具體測試，以充分識別其為最終包裝標簽和通告上指定的產品，并將其與同一實驗室正在加工的任何其他產品區分開來。可以通過產品的物理或化學特性、宏觀或微觀甲基檢測、特異性培養測試或體外或體內免疫學測試來確定身份。】

該鑒定測試包括收集單個已標記的成品藥商品單元（即小瓶、注射器）并對該已標記單元內的內容物進行鑒定測試。此身份測試不需要對商品具有高度特異性，只需足夠具體即可確認貼標商品中的內容是標簽上列出的預期商品，而不是制造區域中可能存在與預期商品混淆的其他商品。簡單的鑒定分析，如免疫斑點印跡（對預期蛋白質具有特異性的抗體試劑）、IEF峰譜或HPLC峰譜就足夠了。由于這是法律，因此這項額外的身份測試是獲得和主要監管FDA市場批準所有生物制劑（包括所有生物制藥）的法律要求。令人驚訝的是，FDA仍然不得不提醒尋求其生物制藥市場批準的新制造商注意這一法律要求：

2.3在商業生物制劑的指定INN中添加了“Bioqualifier”后綴

FDA已確定，根據PHS法案獲得許可的生物制品不僅需要帶有預期的國際非專利名稱（INN），還需要帶有FDA指定的4個字母后綴，稱為“生物限定符”。這所選后綴將沒有意義，由四個小寫字母組成。FDA打算將生物限定詞應用于批準上市的新生物制劑，并最終追溯應用于先前上市許可的生物制劑。FDA這樣做的理由總結如下：

【該機構認為適當的藥物警戒對于生物產品至關重要。盡管生物制品的安全性在批準前經過嚴格評估，但任何已上市商品在獲得批準后可能會出現制造商特有的安全問題。為了幫助確保患者安全，并允許FDA和制造商快速識別和解決問題，FDA旨在跟蹤特定制造商的不良事件（并在適當情況下，跟蹤特定生物制品的批次或生產地點），并允許監控系統在產品的整個生命周期中檢測安全信號。確定生物制品的制造商有助于確定補救措施（包括召回），以避免牽涉到不存在此類問題的更廣泛的產品。包含區分后綴的非專有名稱可以作為在自發不良事件報告中識別特定產品的關鍵要素，并在用于主動藥物警戒的賬單和索賠記錄中加強準確的產品識別。其他商品專用編碼（例如專有名稱或NDC）可能不可用，或者可能會隨著時間的推移而變化。區分后綴還將支持隨時間推移跟蹤產品特定事件，從而增強產品特定不良事件報告的準確歸因。】

表2.8為一些市場批準的生物制藥添加的生物限定符

FDA要求制造商（申辦者）在IND臨床階段或BLA提交中向他們提交最多10個不同的4個小寫字母的生物限定符后綴。

生物合格器未分配給任何FD&C法案化學藥物或仿制藥化學藥物。同樣最有趣的是，世界上沒有其他監管機構為其任何市場批準的藥物分配生物合格器，包括EMA。表2.8列出了一些商業生物藥品添加的生物修飾劑。

請注意，離體轉基因患者細胞市場批準的生物制藥尚未獲得生物定性。這很可能是由于這種生物制藥類型目前是自體的，導致患者特異性批次較小。

【NO.3】CDER、CBER和CDRH

美國食品和藥物管理局目前由六個“中心”組成，其中兩個中心主要參與生物制藥的監管審查和監督：生物制品評價和研究中心（CBER）和藥物評價和研究中心（CDER）。第三個中心，即器械和放射健康中心（CDRH），當生物制藥是組合產品的一部分（即產品是生物制劑與器械的組合）時，通常會進行咨詢。

人們會直覺地認為，由于CBER名稱中的“生物制劑”一詞，它將成為負責受PHS法案監管的所有生物制藥的中心，而CDER將僅監管FD&C法案化學藥物。但情況在2000年代中期開始發生變化：

?2003年6月，FDA將重組蛋白、單克隆抗體和生物仿制藥的監管審查和監督從CBER轉移到CDER。在CDER中，這些PHS法案生物制藥被稱為“治療性生物制劑產品”。

?2020年3月，FDA將100種蛋白質激素和酶（包括天然來源的蛋白質和重組蛋白）從FD&C法案轉移到PHS法案，但將監管審查保留在CDER的控制之下。

CDER：

CDER對他們負責的基于蛋白質的生物制藥（重組蛋白、單克隆抗體和生物模擬物）進行監管審查和監督的方法基于一個多學科審查小組，該小組由新藥辦公室（OND）內的特定醫療導向辦公室管理。與商品的預期醫療應用相關的特定辦公室（例如，如果生物制藥用于治療癌癥，則為腫瘤疾病辦公室，如果生物制藥用于治療自身免疫，則為免疫學和炎癥辦公室等）。生物技術產品辦公室（OBP）為CDER中PHS法案生物制藥的CMC審查提供支持，如果尋求生物仿制藥，則由治療性生物制劑和生物仿制藥辦公室（OTBB）提供支持。

CBER：

CBER對其負責的生物藥劑師進行監管審查和監督的方法現在基于治療產品辦公室（OTP）。OTP，以前稱為組織和高級療法辦公室（OTAT），包含基因治療CMC辦公室（用于基于基因的生物制藥藥物——病毒載體和轉基因患者細胞），細胞治療和人體組織研究室，和血漿蛋白治療學CMC辦公室（用于重組蛋白）。

CDRH：

CDRH在醫療器械與生物制藥結合時為CDER和CBER提供咨詢服務。CDRH會審核設備要求。必須解決器械問題，例如器械cGMP生產、人為因素研究、器械在保質期內功能的穩定性研究，才能獲得市場批準。

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