慢性疼痛是類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis, RA）最常見、最困擾患者的臨床癥狀之一，但目前的治療手段仍難以針對其潛在的神經免疫機制實現有效控制。近日，浙江中醫藥大學溫成平教授團隊在國際期刊 Journal of Pharmaceutical Analysis 上發表題為《 Luteolin attenuates RA-associated chronic pain by targeting the LDHA/H3K9la/NFATC2 axis to suppress Th17 cell differentiation and central infiltration 》的研究論文，系統揭示了黃酮類天然化合物Luteolin（ 木犀草素 ）通過調控免疫代謝-表觀遺傳-神經炎癥軸緩解RA相關慢性痛的機制，為RA疼痛管理提供了新的干預靶點與藥理策略。

研究背景：RA慢性疼痛治療的瓶頸

在RA的發病機制中，CD4? T細胞的異常活化和炎癥性Th17細胞的過度分化被認為是推動關節炎癥和疼痛持續發展的核心因素。然而，目前缺乏有效干預手段來阻止其中樞浸潤及炎性級聯反應，導致慢性疼痛常成為RA治療中最難緩解的問題之一。盡管Luteolin已被廣泛報道具有抗炎和神經保護作用，其具體在RA慢性痛中的作用機制仍不清晰。

研究發現：Luteolin通過代謝-表觀遺傳軸緩解RA疼痛

研究團隊采用膠原誘導性關節炎（CIA）小鼠模型和RA患者來源的CD4? T細胞為實驗系統，系統探索了Luteolin的鎮痛機制。多組學分析（CUT&Tag、RNA-seq及代謝組）發現，Luteolin通過抑制乳酸脫氫酶A（LDHA）活性，減少糖酵解產生的乳酸，進而顯著降低組蛋白H3K9乳酰化修飾（H3K9la）水平，進而下調NFATC2轉錄活性。NFATC2作為Th17細胞發育的關鍵轉錄因子，其表達下降可抑制Th17細胞的分化與脊髓中樞浸潤，最終減輕神經膠質細胞的激活和疼痛反應。

機制解析：NFATC2–PRKCE–STAT3軸調控Th17致病性

進一步研究揭示NFATC2是Th17細胞致病性形成的核心上游因子。其通過激活蛋白激酶Cε（PRKCE）–STAT3通路，增強Th17細胞中RORγt及IL-17A表達，并促進其趨化因子（如CCR6/CCL20）介導的中樞遷移。在NFATC2敲低模型中，PRKCE–STAT3空間協同顯著受阻，而NFATC2過表達則可恢復Th17細胞的分化與遷移能力。Luteolin則通過靶向LDHA并抑制NFATC2轉錄，實現對該信號軸的阻斷，從源頭上緩解Th17驅動的中樞神經炎癥。

創新點：首次明確H3K9乳酰化參與NFATC2轉錄調控

本研究首次證實糖酵解產物乳酸通過調控組蛋白H3K9la修飾參與NFATC2的轉錄激活，構建了“代謝產物–表觀修飾–轉錄因子–細胞分化”的完整信號通路圖譜。Luteolin可通過多層面干預該通路，打斷Th17細胞的炎性程式，并實現從外周到中樞的抗炎鎮痛效應。

臨床相關性與前景

在人類RA患者來源的CD4? T細胞中，Luteolin同樣顯著抑制了LDHA表達、H3K9la水平及NFATC2轉錄活性，證實其具有良好的轉化潛力。此外，分子對接、表面等離子體共振與分子動力學模擬進一步驗證了Luteolin與LDHA之間的高親和結合，提供了潛在結構基礎。

結論

溫成平教授團隊的研究清晰地展示了Luteolin通過 抑制LDHA介導的糖酵解–組蛋白乳酰化–NFATC2信號軸 ，干預Th17細胞的分化與中樞遷移，從而有效緩解RA慢性關節疼痛。該發現不僅拓寬了我們對RA疼痛機制的理解，也提出了靶向免疫代謝與表觀調控的新治療策略，為中藥活性成分的現代藥理研究提供了范例。

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