2025年6月20日，中國科學(xué)院微生物研究所鄧濤研究員與高福院士團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)邀在Annual Review of Virology在線發(fā)表了題為In Transition: How Influenza Virus Switches from Transcription to Genome Replication的綜述文章。 該論文系統(tǒng)回顧和總結(jié)了流感病毒在感染過程中病毒基因組RNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的發(fā)生機(jī)制以及病毒如何精細(xì)調(diào)控由轉(zhuǎn)錄向復(fù)制轉(zhuǎn)換的最新研究進(jìn)展。

流感病毒是一種動物源性病毒，可以引起急性呼吸道疾病，具有高度傳染性。流感病毒屬于正黏病毒科，包括甲、乙、丙、丁四種類型。甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）和乙型流感病毒（Influenza B virus，IBV）是人類季節(jié)性和周期性呼吸道疾病大暴發(fā)的主要病原。盡管不同類型的流感病毒在毒力和宿主范圍上存在差異，但它們在宿主細(xì)胞中復(fù)制過程都遵循相似的生命周期。

流感病毒基因組RNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制是病毒生命周期中的重要環(huán)節(jié)，直接影響病毒的復(fù)制效率和致病性。在病毒感染過程中，病毒基因組RNA在早期進(jìn)行高效轉(zhuǎn)錄（vRNA→mRNA）來合成病毒的蛋白質(zhì)，而在后期主要進(jìn)行病毒基因組RNA的高效復(fù)制（vRNA→cRNA→vRNA）來合成更多的子代病毒基因組（圖1），科學(xué)家們長期困惑于一個關(guān)鍵問題：流感病毒如何在病毒感染中后期從轉(zhuǎn)錄模式切換至復(fù)制模式，以確保大量子代病毒的產(chǎn)生？這一機(jī)制的理解將為抗病毒藥物研發(fā)提供關(guān)鍵新靶點(diǎn)。

圖1 流感病毒的生命周期和病毒RNA合成動態(tài)

中國科學(xué)院微生物研究所鄧濤研究員團(tuán)隊(duì)長期致力于流感病毒基因組RNA合成及其調(diào)控機(jī)制的研究。該團(tuán)隊(duì)近期首次報(bào)道，病毒早期表達(dá)蛋白NS1和晚期表達(dá)蛋白NS2參與動態(tài)調(diào)控病毒基因組RNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，其中， 通過非優(yōu)勢剪切產(chǎn)生的NS2蛋白在這一過程中扮演了“分子計(jì)時器”的角色，發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)復(fù)制的雙重調(diào)控功能（Journal of Virology, 2023）；利用重組突變病毒感染系統(tǒng)，揭示了NS2蛋白通過與病毒聚合酶（FluPol）協(xié)同作用，從而調(diào)控病毒RNA合成（Journal of Virology, 2024）；通過與高福院士和施一研究員團(tuán)隊(duì)合作，首次解析了病毒NS2-FluAPol復(fù)合體的高分辨率結(jié)構(gòu)（~3.0 ?），揭示了NS2通過干擾FluPol與宿主Pol II CTD結(jié)合從而抑制轉(zhuǎn)錄的分子機(jī)制（EMBO Reports, 2024）；此外，利用體內(nèi)體外病毒RNA復(fù)制研究系統(tǒng)，團(tuán)隊(duì)還揭示了NS2蛋白特異性促進(jìn)病毒基因組RNA復(fù)制第一步vRNA→cRNA合成，從而驅(qū)動病毒基因組RNA轉(zhuǎn)錄向復(fù)制轉(zhuǎn)換（Nucleic Acids Research, 2025）。

基于上述研究進(jìn)展，鄧濤研究員與高福院士團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)邀為Annual Review of Virology雜志撰寫綜述文章。該文章全面總結(jié)了流感病毒基因組RNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制的發(fā)生過程，并系統(tǒng)描述了目前已解析獲得的流感病毒聚合酶的各種結(jié)構(gòu)構(gòu)象，包括轉(zhuǎn)錄酶、復(fù)制酶和包裝酶構(gòu)象（圖2）。

圖2 流感病毒聚合酶的結(jié)構(gòu)構(gòu)象變化

同時，團(tuán)隊(duì)詳細(xì)描述了流感病毒在感染過程中發(fā)生的病毒RNA和病毒蛋白的合成動態(tài)變化，并全面梳理了參與病毒RNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程調(diào)控的宿主因子和病毒因子。 文章特別介紹了該團(tuán)隊(duì)近期在流感病毒NS2蛋白作為“分子定時器”動態(tài)調(diào)控病毒RNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制過程中的突破性研究成果（圖3）。

圖3 流感病毒NS2蛋白調(diào)控病毒RNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制的功能與結(jié)構(gòu)研究

最后，團(tuán)隊(duì)總結(jié)和討論了多種宿主與病毒因子參與流感病毒RNA轉(zhuǎn)錄向復(fù)制轉(zhuǎn)換過程中的協(xié)同調(diào)控作用，并提出了下一步的研究方向（圖4）。

圖4 流感病毒基因組RNA轉(zhuǎn)錄向復(fù)制轉(zhuǎn)換的調(diào)控因子

該綜述文章將有助于我們系統(tǒng)了解流感病毒如何動態(tài)性地實(shí)現(xiàn)從基因組轉(zhuǎn)錄向復(fù)制的切換，也為開發(fā)靶向病毒RNA合成調(diào)控的新型抗病毒藥物奠定了新的理論基礎(chǔ)。研究進(jìn)展不僅適用于流感病毒，還可能對其他RNA病毒的調(diào)控機(jī)制具有啟示作用。

中國科學(xué)院 微生物研究所鄧濤研究員和高福院士為本文共同通訊作者，施一研究員和特別研究助理張磊為本文共同作者。本論文受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目聯(lián)合資助。

原文鏈接：https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-virology-092623-095030

制版人：十一

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