*僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考

德曲妥珠單抗為HER2突變NSCC患者帶來一線治療長生存獲益，深度緩解的同時具有優(yōu)異的顱內(nèi)療效。

肺癌長期居我國惡性腫瘤發(fā)病與死亡首位，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占比高達85%[1]。HER2作為重要驅(qū)動基因，其臨床價值日益凸顯。然而，傳統(tǒng)抗HER2靶向治療在HER2突變晚期NSCLC患者中的療效有限，客觀緩解率（ORR）不足30%[2]。此外，目前HER2突變晚期NSCLC的一線治療仍沿用無驅(qū)動基因NSCLC的方案，尚未實現(xiàn)精準治療。因此，探索針對HER2突變晚期NSCLC的更有效、精準治療策略尤為迫切。以德曲妥珠單抗為代表的新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），憑借其獨特結(jié)構(gòu)設(shè)計、作用機制及DESTINY-Lung系列研究提供的循證證據(jù)，正逐步確立其在HER2突變晚期NSCLC治療中的地位，有望為該領(lǐng)域治療模式帶來全面革新。

基于此，本期我們特邀復旦大學附屬華山醫(yī)院詹瓊教授和寧波市第二醫(yī)院沈海波教授、沈祿教授，系統(tǒng)闡述了兩例典型HER2突變NSCLC病例的全程管理策略，為NSCLC精準治療路徑提供重要參考。

病例分享一：德曲妥珠單抗一線治療初診IV期HER2突變NSCLC

■診療過程

■基本情況

患者男，58歲。2023.11因“頭痛頭暈一周，加重一天”起病；既往高血壓病史10余年，血壓控制可；無吸煙史。

■影像學檢查

PET/CT：右肺上葉占位(4.2*3.1cm)，右肺門、縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)，右側(cè)小腦半球腫塊

MR：右側(cè)小腦半球腫塊伴出血。

圖1. 患者入院影像學檢查情況

■手術(shù)及病理

• 2023.11.27 小腦病灶切除
  

• 病理：轉(zhuǎn)移性腺癌
  

• 基因檢測：HER2 Exon 20 A775_G776 ins YVMA; M774 _A775 ins YVMA

■臨床診斷

右肺腺癌cT2N2M1（小腦) IV期，HER2 20外顯子插入突變。

■一線治療

• 治療方案：2023.12.23起，行德曲妥珠單抗單抗治療，300mg靜脈滴注，每3周一次。

• 療效評估：2024年3月（第6周期）、2024年9月（第14周期）、2024年12月（第18周期）、2025年2月（第21周期）分別進行了胸部影像學檢查，肺部病灶縮小，療效評估為部分緩解（PR）。

圖2. 一線治療前后療效評估結(jié)果

■二線治療

• 2025年2月，患者出現(xiàn)頭痛，嚴重時伴嘔吐。
  頭顱MR: 顱內(nèi)病灶較前增大，顱內(nèi)病灶進展。

• 治療方案：調(diào)整為德曲妥珠單抗+吡咯替尼+貝伐珠單抗。

• 療效評估：患者頭痛改善，顱內(nèi)病灶SD，PFS2為5個月。
  

截止目前，德曲妥珠單抗治療已經(jīng)超過19個月。

■病例總結(jié)

58歲男性，右肺腺癌 cT2N2M1（小腦) IV期，腦部轉(zhuǎn)移，HER2 20外顯子插入突變

手術(shù)：行小腦病灶切除。

一線治療：行德曲妥珠單抗單藥治療，肺部病灶縮小，療效評估為部分緩解（PR）。

二線治療：2025年2月出現(xiàn)頭痛，嚴重時伴嘔吐，頭顱MR: 顱內(nèi)病灶較前增大，顱內(nèi)病灶進展。調(diào)整為德曲妥珠單抗+吡咯替尼+貝伐珠單抗，頭痛改善，顱內(nèi)病灶SD，PFS2為5個月。

至今，德曲妥珠單抗治療已超過19個月，但仍能從中獲益。

病例分享二：德曲妥珠單抗治療術(shù)后輔助治療快速進展HER2突變mNSCLC

■診療過程

■基本情況

患者女，79歲，因發(fā)現(xiàn)左下肺占位7月余（2023.11），于2024.06月入院。

既往治療史：2017.02.23因左肺上葉尖后段乳頭型浸潤性腺癌，行VATS左肺上葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理分期T2aN0M0，IB期，術(shù)后未予輔助治療。術(shù)后基因檢測未發(fā)現(xiàn)異常。

■輔助檢查

外院影像學檢查（2023.11.21）

胸部CT：首次發(fā)展，手術(shù)區(qū)域軟組織增多。

影像學檢查（2024.6.22）

胸部增強CT：左肺術(shù)后改變，術(shù)區(qū)軟組織影伴胸膜增厚，考慮復發(fā)；

PET-CT：左肺上葉術(shù)后，術(shù)區(qū)術(shù)區(qū)軟組織代謝增高，提示局部轉(zhuǎn)移復發(fā)；胸12椎體轉(zhuǎn)移；

腦部增強MR：左側(cè)額葉強化小結(jié)節(jié)，結(jié)合病史，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能；

圖3. 患者術(shù)后7年復查影像學評估情況

病理：行支氣管鏡檢查及CT引導下肺穿刺活檢術(shù)，病理診斷為腺癌，考慮術(shù)后復發(fā)；

基因檢測：ERBB2 20外顯子突變（p.Y772_A775dup、c.2313_2324dup、p.Tyr772_Ala775dup；

PD-L1檢測：PD-L1蛋白 TPS 55%, CPS 55。

臨床診斷：腺癌伴腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，HER2 20外顯子突變。

■一線治療

治療方案：患者高齡，拒絕化療，與患方溝通協(xié)商后行德曲妥珠單抗治療。
2024.07.19起，德曲妥珠單抗200mg注射滴注，每3周一次。同時，給予地舒單抗進行抗溶骨治療，120mg皮下注射，每4周一次。

療效評估：
2024.08.30 德曲妥珠單抗用藥2周期后復查。胸部CT顯示，左肺術(shù)后改變，術(shù)區(qū)軟組織影伴胸膜增厚，較前縮小；腦部增強MR顯示，左側(cè)額葉轉(zhuǎn)移瘤較前縮小。
2024.11.01德曲妥珠單抗用藥5周期后，左肺術(shù)區(qū)軟組織影伴胸膜增厚與前相似；腦部左側(cè)額葉轉(zhuǎn)移瘤較前進一步縮小。
2025.05.09德曲妥珠單抗用藥14周期后，左肺術(shù)區(qū)軟組織影伴胸膜增厚與前相似；腦部左側(cè)額葉轉(zhuǎn)移瘤未見明確顯示。
肺部病灶基本消失，僅考慮胸膜增厚。
治療后患者腰背部疼痛緩解，無需服用止痛藥。

當前患者仍在德曲妥珠單抗持續(xù)獲益中，腦部轉(zhuǎn)移灶評估為完全緩解（CR），肺部病灶基本消失，綜合評估達CR，PFS超過12個月。

圖4. 患者一線治療前后影像學評估結(jié)果

■病例總結(jié)

79歲女性患者，7年前（2017.02.23）因左肺上葉尖后段乳頭型浸潤性腺癌，接受VATS左肺上葉切除術(shù)+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理分期T2aN0M0 IB期，未予輔助治療。2024.06.22復查顯示左肺術(shù)區(qū)復發(fā)，并伴腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，基因檢測顯示HER2 20外顯子突變。

患者高齡，拒絕化療，與患方溝通協(xié)商后行德曲妥珠單抗治療，2周期后復查即顯示病灶較前縮小，14周期后腦部病灶消失達CR，肺部病灶基本消失，且腰背部疼痛緩解明顯，綜合評估達臨床CR有待PET-CT進一步驗證。截至目前，患者仍在持續(xù)獲益中，PFS超過12個月。

專家點評

HER2基因突變是NSCLC重要的致癌驅(qū)動基因，其治療策略的演進始終是臨床關(guān)注的焦點。中國人群NSCLC患者中HER2突變率為3.8%[3,4]既往抗HER2靶向治療的探索中，如曲妥珠單抗、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和T-DM1等治療效果均不盡人意。而隨著ADC技術(shù)的發(fā)展，德曲妥珠單抗憑借其獨特的作用機制和卓越的臨床數(shù)據(jù)，揭開了HER2突變晚期NSCLC領(lǐng)域抗HER2靶向治療的新序幕。

基于DESTINY-Lung02（DL02）和DESTINY-Lung05（DL05）兩項重磅研究，德曲妥珠單抗成為首個在HER2突變NSCLC領(lǐng)域獲批的靶向療法。DL05研究中，ICR評估確認的ORR（cORR）高達58.3%，INV評估的中位PFS達到10.8個月，ICR評估的PFS未達到[5]。2025版指南中將德曲妥珠單抗作為HER2突變非小細胞肺癌患者晚期的唯一一級[6]，再次確立了德曲妥珠單抗在中國HER2變異晚期NSCLC中的核心治療地位。

此外，55%的NSCLC患者在診斷時和疾病進程中會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移患者整體預(yù)后差，中位總生存期（OS）僅為9~15個月[7,8]。德曲妥珠單抗同樣為HER2突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來了希望。2023年ESMO大會上公布了DL01和DL02研究中腦轉(zhuǎn)移患者的匯總分析[9]，結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗5.4mg/kg治療組顱內(nèi)客觀緩解率（IC-ORR）達50%，中位顱內(nèi)緩解持續(xù)時間（DoR）為9.5個月。該數(shù)據(jù)為德曲妥珠單抗在HER2突變NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域的應(yīng)用增加了有力的循證證據(jù)。

結(jié)合本文報道的兩例德曲妥珠單抗在一線治療中探索的病例。病例1患者初診IV期轉(zhuǎn)移性（腦部轉(zhuǎn)移）肺腺癌，伴HER2 20外顯子突變，初始治療晚期一線接受了德曲妥珠單抗治療，第6周期評估即達到PR，一線PFS為14個月，隨后顱內(nèi)進展的治療中德曲妥珠單抗+吡咯替尼+貝伐珠單抗的聯(lián)合方案進一步緩解了患者的顱內(nèi)癥狀。至今，患者接受德曲妥珠單抗治療超過19個月，且一線德曲妥珠單抗進展后仍能從德曲妥珠單抗聯(lián)合治療中持續(xù)獲益。病例2為79歲高齡、術(shù)后7年復發(fā)患者，同時伴有腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，及HER2 20外顯子突變，在無法耐受化療的情況下，一線治療給予德曲妥珠單抗治療，2周期后轉(zhuǎn)移灶即出現(xiàn)縮小，伴隨的腰背痛顯著緩解。14周期后，腦部病灶消失，骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛完全緩解且無需止痛藥物。影像學評估顯示肺部病灶基本消失，僅見胸膜增厚。綜合評估達到臨床CR（待PET-CT進一步驗證），且目前仍在持續(xù)獲益中，PFS超過1年。由此，這兩例患者從真實世界實踐角度驗證了德曲妥珠單抗在HER2突變晚期NSCLC一線治療中的療效獲益，遠超于遠超傳統(tǒng)化療和靶向治療的預(yù)期，并且一線德曲妥珠單抗進展后，患者可從德曲妥珠單抗聯(lián)合治療中獲益。

這兩個案例與DESTINY-Lung系列研究的循證證據(jù)高度吻合，再次印證了德曲妥珠單抗在真實世界臨床實踐中的顯著治療優(yōu)勢，同時也為我們提供了重要啟示。治療時機需要個體化考量，隨著DESTINY-Lung04研究對于HER2突變患者一線治療潛力，未來有望為更多前線患者帶來生存的獲益。同時，精準檢測是治療前提，通過二代測序（NGS）、免疫組化（IHC）及原位雜交（ISH）等方法結(jié)合，可以更加全面的評估HER2變異情況，以免錯過患者的用藥機會。

展望未來，德曲妥珠單抗在HER2變異NSCLC領(lǐng)域有廣闊的探索空間。一方面，需要進一步明確最佳治療線序和聯(lián)合策略；另一方面，關(guān)于HER2過表達/擴增人群的治療價值，現(xiàn)有DESTINY-Lung03和HERALD研究已顯示出初步療效[10,11]，但仍需更多證據(jù)支持。特別是對于HER2過表達（IHC 2+/3+）但無突變的人群，其臨界值標準和治療策略有待進一步明確。目前DESTINY-Lung04、DESTINY-Lung06等研究正在積極探索，這些結(jié)果將為更廣泛人群的治療選擇提供依據(jù)。

綜上所述，德曲妥珠單抗通過創(chuàng)新的藥物設(shè)計和確鑿的臨床證據(jù)，為HER2突變NSCLC患者帶來了革命性的治療選擇。這兩個典型案例的成功實踐，不僅驗證了德曲妥珠單抗的卓越療效，更為我們指明了精準治療的方向。隨著臨床經(jīng)驗的積累和研究的深入，德曲妥珠單抗有望進一步擴大其治療獲益人群，助力NSCLC全程管理，為更多患者帶來長期生存的希望。

專家簡介

詹瓊教授

• 復旦大學附屬華山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科副主任醫(yī)師
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會委員
  

• 上海市抗癌協(xié)會腦轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會常委
  

• 上海市抗癌協(xié)會腫瘤免疫治療專業(yè)委員會委員
  

• 上海市女醫(yī)師協(xié)會肺癌專業(yè)委員會委員
  

• 上海抗癌協(xié)會疑難腫瘤專委會委員
  

• 上海市抗癌協(xié)會第一屆青年理事會理事
  

• 上海市醫(yī)學會分子診斷專科分會第二屆委員會青年委員

專家簡介

沈海波 教授

• 寧波市第二醫(yī)院胸外科病區(qū)主任
  

• 主任醫(yī)師
  

• 中國醫(yī)藥教育協(xié)會胸外科專業(yè)委員會委員
  

• 浙江省醫(yī)學會胸外科分會委員
  

• 寧波市老年醫(yī)學會胸外科副主任委員
  

• 寧波市醫(yī)學會胸心血管外科分會委員
  

• 寧波市醫(yī)學會胸腔鏡分會委員
  

• 寧波市預(yù)防醫(yī)學會第一屆肺癌預(yù)防與控制專業(yè)委員會委員
  

• 浙江省數(shù)理醫(yī)學會抗腫瘤藥物臨床研究專委會委員

專家簡介

沈祿 教授

• 寧波市第二醫(yī)院 胸外科
  

• 主治醫(yī)師
  

• 醫(yī)學碩士
  

• 主持并參與市級及院級基金多項
  

• 參與發(fā)表SCI文章數(shù)篇

參考文獻：

[1]Hyuna S, Jacques F, L. R S , et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA: A Cancer Journal for Clinicians,2021,71(3):209-249.

[2]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.

[3]Mar N, Vredenburgh J, Wasser J, et al. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3).220-5.

[4]Jia B, Zhao J, Wang Z, et al. EP.12D.03 Characterization of HER2Alterations in 23,321 NSCLC Cases and Real-World Therapeutic Pattern in Chinese HER2-Mutant NSCLC the CHAPTER Study. 2024 WCLC EP.12D.03.

[5]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase?2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.

[6]2025版《CSCO NSCLC臨床實踐指南》

[7]Gillespie CS, Mustafa MA, Richardson GE, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2023;S1556-0864(23)00638-X.

[8]Sperduto PW, Mesko S, Li J, et al. Survival in Patients With Brain Metastases: Summary Report on the Updated Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment and Definition of the Eligibility Quotient. J Clin Oncol. 2020;38(32):3773-3784.

[9]Li BT, Planchard D, Goto K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2 (ERBB2)-mutant (HER2m) metastatic nonesmall cell lung cancer (NSCLC) with and without brain metastases (BMs): Pooled analyses from DESTINY-Lung01 and DESTINY-Lung02. 2023 ESMO 1321MO.

[10]Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

[11]Yagisawa M, Taniguchi H, Satoh T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Advanced Solid Tumors With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Amplification Identified by Plasma Cell-Free DNA Testing: A Multicenter, Single-Arm, Phase II Basket Trial. J Clin Oncol. 2024 Aug 1:JCO2302626.

* 此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點