蛋白質(zhì)工程可直接對蛋白質(zhì)分子進行操縱，借助突變的迭代積累，快速實現(xiàn)蛋白功能的優(yōu)化和創(chuàng)新，在基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用中具有廣泛潛力。

近日，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所（以下簡稱遺傳發(fā)育所）基于通用逆折疊模型，整合了結(jié)構(gòu)與進化約束，開發(fā)出一種新型人工智能（AI）蛋白質(zhì)工程計算模擬方法AiCE。

▲AiCE方法概念圖

該方法無需訓(xùn)練專屬AI模型，即可實現(xiàn)蛋白質(zhì)高效進化模擬和功能設(shè)計，成功實現(xiàn)了基因編輯工具效率和精度的快速提升。

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攻克傳統(tǒng)難題

蛋白質(zhì)工程，是指利用蛋白質(zhì)的靈活性，通過改變氨基酸序列，實現(xiàn)對其結(jié)構(gòu)和功能進行修飾和改造的技術(shù)。運用該技術(shù)，可以讓蛋白質(zhì)演變速度，較自然演變實現(xiàn)指數(shù)級提升。

目前的蛋白質(zhì)工程改造方法主要依賴實驗人員經(jīng)驗，存在實驗周期長、成本高等問題，限制了蛋白質(zhì)工程的規(guī)模化應(yīng)用。

此前科學(xué)家嘗試通過訓(xùn)練特定蛋白專有的人工智能（AI）模型，實現(xiàn)突變模擬和功能改造。但AI模型在拓展應(yīng)用到多種蛋白時，存在通用性欠佳、需要大量計算和實驗成本等問題。

▲常見蛋白質(zhì)工程方法的示意圖和AiCE方法概述

遺傳發(fā)育所團隊基于現(xiàn)有通用蛋白質(zhì)逆折疊AI模型，開發(fā)出AiCEsingle和AiCEmulti兩類模塊。

實驗分析表明，AiCEsingle可以實現(xiàn)復(fù)雜蛋白和蛋白質(zhì)-核酸復(fù)合物的有效進化，具有廣泛的通用性，較其他常見AI模型，性能提升36%-90%。而AiCEmulti模塊則用于預(yù)測突變組合位置，具有預(yù)測能力強、計算成本低的特點。

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賦能多領(lǐng)域應(yīng)用

研究團隊建立的AiCE方法，包含AiCEsingle和AiCEmulti兩類模塊，可實現(xiàn)單突和組合突變的快速有效預(yù)測，只需1.15個CPU時，即可識別SpCas9蛋白的單突和雙突變體。

研究團隊還使用AiCE方法，在濕實驗層面實現(xiàn)了包括脫氨酶、核定位序列、核酸酶和逆轉(zhuǎn)錄酶等8種結(jié)構(gòu)和功能多樣蛋白質(zhì)的功能驗證，證明了該方法的簡單、高效和通用性。

借助優(yōu)化的脫氨酶，研究團隊還開發(fā)了可用于精準(zhǔn)醫(yī)療和分子育種的新型堿基編輯器，包括編輯窗口縮小近一半的新型胞嘧啶堿基編輯器enABE8e、保真度提升1.3倍的新型腺嘌呤堿基編輯器enSdd6-CBE，以及活性提升13倍的新型線粒體堿基編輯器enDdd1-DdCBE。

與傳統(tǒng)蛋白質(zhì)工程方案相比，AiCE在效率、可擴展性和通用性方面均展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

來源：中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所

責(zé)任編輯：宋同舟