7月3日，開發(fā)分子膠降解劑（MGD）的明星公司Monte Rosa Therapeutics在Science雜志以封面論文的形式發(fā)表了一項突破性成果。

來源：Science

這篇題為“Mining the CRBN Target Space Redefines Rules for Molecular Glue-induced Neosubstrate Recognition”的論文詳細(xì)介紹了Monte Rosa專有的人工智能（AI）和機器學(xué)習(xí)（ML）引擎如何發(fā)現(xiàn)可能被基于cereblon (CRBN)的降解劑所降解的廣泛人類蛋白（跨越不同的蛋白結(jié)構(gòu)及類別）。這一發(fā)現(xiàn)有望大大拓展分子膠降解劑的靶點空間。

來源：Science

簡單來說，分子膠降解劑是一類可誘導(dǎo)E3泛素連接酶底物受體（substrate receptor）與靶蛋白之間新型相互作用（誘導(dǎo)兩者接近），從而導(dǎo)致靶蛋白降解的小分子。

目前已知的分子膠降解劑是通過化學(xué)重定向cullin-RING ligases(CRLs)來發(fā)揮作用。CRLs是E3泛素連接酶中最大的一個家族，通過將底物受體和適配器蛋白圍繞不同的cullin骨架進行組裝，形成了超過250種CRLs。分子膠降解劑通常通過重定向CRL的底物受體(如CRBN或DCAF15)來發(fā)揮作用。

CRBN靶點空間擴展（來源：Science）

已知CRBN的新底物（neosubstrates）共享一種β發(fā)夾G-loop識別基序，這為探索更廣泛的CRBN靶點空間帶來了可能。該研究中，使用基于結(jié)構(gòu)和表面匹配算法的計算挖掘方法，研究團隊預(yù)測出人類蛋白質(zhì)組中有超過1600個CRBN兼容的表面暴露G-loop樣基序的蛋白。這些預(yù)測的G-loop分布在超250種結(jié)構(gòu)域類型及近100種不同的靶點類別中。

新鑒定的β-發(fā)夾G-loop基序結(jié)構(gòu)域類型（來源：Science）

這種方法不僅在人類蛋白質(zhì)組中鑒定出了β-發(fā)夾G-loop，還發(fā)現(xiàn)了螺旋G-loop作為結(jié)構(gòu)上獨特的CRBN識別基序。

發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)不同的螺旋G-loop基序（來源：Science）

此外，通過分子表面模擬機制，該研究還鑒定出了VAV1（一種在自身免疫和慢性炎癥適應(yīng)癥中具有廣泛治療潛力的靶點）與CRBN結(jié)合的非典型新底物結(jié)合模式。這些發(fā)現(xiàn)不僅拓寬了CRBN的靶點空間，且重新定義了新底物識別規(guī)則。

該研究結(jié)果顯著拓寬了Monte Rosa在免疫學(xué)、炎癥和腫瘤學(xué)等領(lǐng)域的潛在治療范圍，該公司目前正在這些領(lǐng)域推進臨床項目。

成立于2019年的Monte Rosa是開發(fā)分子膠降解劑的先驅(qū)公司之一，其藥物發(fā)現(xiàn)引擎QuEEN? (Quantitative and Engineered Elimination of Neosubstrates) 結(jié)合了人工智能引導(dǎo)的化學(xué)，多種化學(xué)文庫，結(jié)構(gòu)生物學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)，以進行分子膠降解劑的理性設(shè)計。

2023年10月，羅氏宣布與Monte Rosa達(dá)成合作，開發(fā)針對癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新型分子膠降解劑，交易首付款5000萬美元，里程金20億美元。

2024年10月，Monte Rosa又與諾華達(dá)成了全球許可協(xié)議，以推進VAV1靶向分子膠降解劑(包括 MRT-6160），交易首付款1.5億美元，里程金高達(dá)21億美元。

“發(fā)表在Science雜志上的里程碑發(fā)現(xiàn)將加速我們針對歷史上不可成藥靶點的first-in-class藥物的研發(fā)，驗證我們的QuEEN?平臺開發(fā)下一代分子膠降解劑的力量。”Monte Rosa首席科學(xué)官Sharon Townson博士說道

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt6736

[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady4446

[3]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-announces-publication-science-key-insights-enable

[4]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-global-license-agreement

[5]https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-strategic-collaboration-roche

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