肝細胞癌（ Hepatocellular Carcinoma， HCC ）是一種常見且致死率高的肝癌，其發病機制 十分 復雜【1】。慢性炎癥和活性氧（ ROS ）水平升高是肝癌發生和發展的關鍵 驅動力， 常見誘因包括乙 型或丙型肝炎病毒感染 、長期酗酒 以及 非酒精性脂肪 性肝病等【2】。長期炎癥會導致促炎 細胞 因子 （ 如 TNF 和 IL-6 ） 的 持續 釋放，進而激活 炎癥 信號通路。這些通路不僅 加劇 炎癥反應，還加速腫瘤細胞的增殖和存活，形成炎癥和氧化應激的惡性循環，推動肝損傷和癌癥進展。 盡管炎癥與 HCC 發生 之間的關聯已得到 廣泛認可，但 在 肝癌 進展 中，介導炎癥持續加劇的誘因仍未完全闡明。 因此，深入 研究 這些機制對于 預防 肝癌的 發生發展 ，以及 改善肝癌治療至關重要。

近日，廈門大學李勤喜和何偉玲團隊在 Gut 雜志上在線發表了題為NuclearPirinpromotes HCC by acting as a key inflammation-facilitating factor的文章 ，揭示了核定位Pirin（ PIR ）在肝癌發生發展中的關鍵作用。

鐵結合蛋白 PIR 是 Cu pin 超家族的 成員， 在多種癌癥中高表達，能夠調控細胞增殖、遷移和凋亡等過程【3-5】。體外研究表明，在氧化應激條件下， 鐵結合蛋白 PIR 會發生從 Fe 2 + 到 Fe 3 + 的氧化還原依賴性轉變，提示其可能作為氧化應激的感受器【6】。然而，這些發現尚需在體內進一步驗證。 本研究發現 ， 在 HCC 發展過程中，肝細胞內 ROS 水平升高 ，誘導 氧化應激傳感蛋白 Pirin 的甲硫氨酸 85 和 93 位點發生氧化修飾， 促使 PIR 從細胞質轉運至細胞核。 進入細胞核后 ， Pirin 作為轉錄輔助因子與關鍵 轉錄因子 RELA 相互 作用，激活 NF- κB 信號通路，進一步 促進肝細胞 介導的 炎性細胞因子 TNFα 和 IL-6 的 自分泌 。 這一系列變化 形成正反饋環路 ， 不僅加劇了肝臟的炎癥狀態，也導致細胞內 ROS 水平持續失衡，從而加速了肝細胞癌的發生和進展。

此外，團隊還探討了針對 Pirin 的干預策略。結果顯示，使用抗氧化劑 NAC 、 PIR 抑制劑 TphA 以及抗 IL - 6 單克隆抗體等 方法， 均能有效抑制 HCC 的 進展 。 這一發現不僅為 闡明 HCC 中炎癥與 ROS 相互作用的復雜機制提供了新視角， 也 為 靶向 核定位 Pirin 的抗腫瘤 治療 開拓了全新方向。未來，開發更 高效 的 PIR 抑制劑或聯合抗氧化治療， 有望 為高風險 HCC 患者帶來更精準的早期干預和治療選擇。

Gut雜志配發了對該文章的評論文章：New player in inflammation-driver liver carcinogenesis: pirin on fire!

該研究的第一作者為廈門大學博士后馬歡歡、博士生曹婷艷和張鳳瓊。廈門大學生命科學學院李勤喜教授、廈門大學附屬翔安醫院何偉玲教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/cgi/content/full/gutjnl-2024-334087

制版人：十一

參考文獻

1 Llovet, J. M. et al. Hepatocellular carcinoma.Nat Rev Dis Primers7 , 6 (2021). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00240-3

2 McGlynn, K. A., Petrick, J. L. & El-Serag, H. B. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma.Hepatology73 Suppl 1 , 4-13 (2021). https://doi.org/10.1002/hep.31288

3 Shanmugam, R. et al. Iron-(Fe3+)-Dependent Reactivation of Telomerase Drives Colorectal Cancers.Cancer Discov14 , 1940-1963 (2024). https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-23-1379

4 Ma, H. et al. Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival.Adv Sci(Weinh) , e2301476 (2023). https://doi.org/10.1002/advs.202301476

5 Miyazaki, I., Simizu, S., Okumura, H., Takagi, S. & Osada, H. A small-molecule inhibitor shows that pirin regulates migration of melanoma cells.Nat Chem Biol6 , 667-673 (2010). https://doi.org/10.1038/nchembio.423

6 Liu, F. et al. Pirin is an iron-dependent redox regulator of NF-kappaB.Proc Natl Acad Sci U S A110 , 9722-9727 (2013). https://doi.org/10.1073/pnas.1221743110

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