膿毒癥（Sepsis）是宿主對感染反應失調所引發的危及生命的器官功能障礙，是全球范圍內危重癥死亡的主要原因之一。全球每年新發病例超過4900萬，死亡人數約1100萬，占全球死亡總數的五分之一。盡管抗生素與器官支持治療不斷進步，面對復雜病原感染與免疫功能低下等，臨床救治仍面臨極大挑戰。如何快速調動機體自身免疫力、構建前置性廣譜防線，成為當前感染性疾病研究的前沿熱點。

訓練免疫（Trained Immunity）：重塑固有免疫的記憶開關。傳統觀點認為，只有T/B細胞構成的適應性免疫才具有“免疫記憶”。近年來，免疫學研究發現固有免疫系統（如單核/巨噬細胞）也可通過代謝和表觀遺傳重編程，形成具有記憶特征的激活狀態，即“訓練免疫”。訓練免疫不依賴病原特異性，增強宿主對多種病原的廣譜防御能力，為感染性疾病和免疫相關疾病的預防和治療提供了全新的理論基礎。

近日，蘇州大學附屬兒童醫院周慧婷研究員與汪健教授研究團隊，在Advanced Science期刊發表了題為BCG-derived outer membrane vesicles induce TLR2-dependent trained immunity to protect against polymicrobial sepsis的研究論文。該研究提出并驗證了一種創新性的膿毒癥免疫干預策略：利用卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin, BCG）來源的外膜囊泡（B-OMVs）靶向骨髓誘導訓練免疫，通過TLR2-AKT–mTOR–HIF-1α軸激活糖酵解與表觀遺傳重塑,顯著增強宿主對膿毒癥多菌感染的抵抗力與疾病耐受性，在小鼠膿毒癥模型中顯著提升生存率。B-OMVs作為一種非活菌來源的細菌胞外囊泡結構，安全性優于傳統BCG活菌，同時兼具免疫原性和靶向性，特別適用于新生兒、老年和免疫功能低下等高風險人群，為訓練免疫干預策略的轉化應用提供了新途徑。

外膜囊泡的構建與特性表征

研究團隊成功制備了BCG來源的外膜囊泡（B-OMVs），并通過透射電子顯微鏡（TEM）等手段系統表征了其均一納米結構和穩定組成。蛋白質組質譜分析顯示B-OMVs富含多種特異性膜蛋白.與E. coli來源的OMVs（E-OMVs）及傳統BCG活菌進行對比，B-OMVs不含內毒素，具有更低的毒性、更優的組織相容性與生物安全性，且不引發BCG接種相關的不良反應。

體內訓練免疫與膿毒癥模型驗證

小鼠模型中，研究者采用PBS、BCG或B-OMVs進行預處理以誘導訓練免疫，3天靜息后建立多菌膿毒癥模型。實驗結果顯示，B-OMVs組小鼠存活率顯著提高（>60%），血清IL-6和TNF-α水平下降，器官損傷指標（AST、Cr、LDH）降低，病原負荷減少，肺、肝等組織中炎癥細胞浸潤與病理損害明顯減輕，表現出優越的組織保護和抗感染能力。進一步研究發現，DiD染料標記的B-OMVs在注射8–24小時內可靶向富集于骨髓，并被髓系前體細胞攝取。流式細胞分析顯示，B-OMVs顯著促進造血干細胞（HSCs）增殖和向髓系MPP3亞群分化。骨髓移植實驗進一步驗證：B-OMVs處理供體的小鼠骨髓可賦予受體更強的抗膿毒癥保護作用，包括提高存活率、降低炎癥因子水平、減少組織損傷及增強細菌清除能力。而連體共生模型實驗未能觀察到類似免疫保護的轉移，說明B-OMVs作用主要靶向骨髓內在免疫重構。

機制研究：TLR2依賴的代謝與表觀遺傳重塑

在機制層面，研究團隊使用體外培養的骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）展開系統實驗。結果顯示，B-OMVs可被巨噬細胞高效攝取，增強其吞噬能力與M1型極化特征，并在LPS再次刺激后保持更高水平的IL-6與TNF-α分泌，表現出訓練免疫記憶樣特征。代謝分析表明，B-OMVs訓練顯著促進巨噬細胞糖酵解與氧化磷酸化，尤其糖酵解在免疫激活中起關鍵作用，伴隨AKT–mTOR–HIF-1α通路持續激活。ATAC-seq和RNA-seq聯合分析發現，B-OMVs處理后染色質開放增強，富集于炎癥、糖酵解和TLR信號通路相關基因啟動子區域，提示通過表觀遺傳重構調控免疫應答。使用TLR2抑制劑C29處理可顯著抑制上述免疫效應，進一步驗證了B-OMVs通過誘導TLR2依賴性的代謝與表觀遺傳重塑機制。

結語：訓練免疫干預的轉化新路徑

綜上，BCG來源外膜囊泡（B-OMVs）是一種靶向骨髓的訓練免疫誘導劑，可通過TLR2–AKT–mTOR–HIF-1α軸激活糖酵解與表觀遺傳重塑，增強細胞抗菌功能與免疫反應能力。該策略打破膿毒癥傳統“病后被動救治”的治療范式，以“主動訓練訓練-前置防治防線”為核心理念，為新生兒、老年人、免疫低下人群等高風險人群提供了一種安全、高效的免疫增強新方案，具有廣闊的臨床轉化潛力。

研究示意圖

此研究由蘇州大學附屬兒童醫院周慧婷研究員、汪健教授，美國西南醫學中心唐道林教授，廈門大學周子健教授共同擔任通訊作者，蘇州大學附屬兒童醫院龔元博士研究生、郝文燕博士后、徐鈴琪博士研究生為共同第一作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202504101

制版人：十一

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