撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

整合應(yīng)激反應(yīng)（Integrated Stress Response，ISR）是一種保守的應(yīng)激反應(yīng)，可維持真核細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。調(diào)節(jié)整合刺激反應(yīng)（ISR）對(duì)包括病毒感染、癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)的多種疾病具有治療潛力，但目前鮮有已知化合物能夠在無毒副作用的情況下實(shí)現(xiàn)這一調(diào)節(jié)。

2025 年 7 月 11 日，Broad 研究所JamesCollins教授、Integrated Biosciences 公司的FelixWong、MaxwellWilson等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators 的研究論文【1】。

該研究將光遺傳學(xué)技術(shù)用于藥物發(fā)現(xiàn)，開發(fā)了一個(gè)用于發(fā)現(xiàn)能夠選擇性調(diào)節(jié)整合刺激反應(yīng)（ISR）的化合物的光遺傳學(xué)平臺(tái)，篩選出了能夠選擇性消除在各種應(yīng)激壓力條件下具有高 ISR 的細(xì)胞的化合物，這些化合物在體外和小鼠體內(nèi)均表現(xiàn)出廣譜抗病毒活性。

Felix Wong博士

Felix Wong，2019 年在哈佛大學(xué)獲得物理學(xué)博士學(xué)位，此后在JamesCollins教授進(jìn)行博士后研究，2023 年底，作為第一作者，在Nature發(fā)表論文，利用 AI 發(fā)現(xiàn)了全新的抗生素類型【2】。2022 年，他作為聯(lián)合創(chuàng)始人創(chuàng)立了抗衰老公司 Integrated Biosciences，該公司致力于利用人工智能、合成生物學(xué)和光遺傳學(xué)開發(fā)下一代療法，以治療癌癥、阿爾茨海默病和糖尿病等年齡相關(guān)疾病，以及治療衰老本身。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)展示了一個(gè)用于發(fā)現(xiàn)能夠選擇性調(diào)節(jié)整合刺激反應(yīng)（ISR）的化合物的光遺傳學(xué)平臺(tái)。

雙鏈 RNA 依賴的蛋白激酶 R（PKR）是整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）的關(guān)鍵傳感器之一，通常在病毒感染等應(yīng)激壓力下被激活。研究團(tuán)隊(duì)使用光遺傳學(xué)誘導(dǎo)，模擬了病毒感染中 PKR 的自然激活和聚集，引發(fā)了 ISR 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，從而能夠?qū)?370830 種化合物進(jìn)行高通量篩選，進(jìn)而確定了在不同的細(xì)胞類型和應(yīng)激源中，在沒有細(xì)胞毒性的情況下增強(qiáng)細(xì)胞死亡的化合物。

機(jī)制研究表明，這些化合物可上調(diào)激活轉(zhuǎn)錄因子-4（ATF4），使細(xì)胞對(duì)壓力和細(xì)胞凋亡更敏感，并確定了GCN2為分子靶點(diǎn)。

此外，這些化合物還具有抗病毒活性，其中一種化合物在單純皰疹病毒感染小鼠模型中降低了病毒滴度。構(gòu)效關(guān)系和毒理學(xué)研究凸顯了優(yōu)化治療效果的機(jī)會(huì)。

該研究的亮點(diǎn)：

• 一種光遺傳學(xué)平臺(tái)可特異性誘導(dǎo)整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）；

• 該平臺(tái)能夠?qū)?370830 種化合物進(jìn)行高通量篩選；

• 已鑒定的化合物能夠選擇性消除在各種應(yīng)激壓力條件下具有高 ISR 的細(xì)胞；

• 這些化合物在體外和小鼠體內(nèi)均表現(xiàn)出廣譜抗病毒活性。

總的來說，這項(xiàng)研究展示了一種用于藥物發(fā)現(xiàn)的光遺傳學(xué)方法，并引入了具有治療潛力的 ISR 增效劑。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00690-7

2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8