近日，上市透明質(zhì)酸龍頭華熙生物旗下公司華熙唐安宣布，正式與深圳光明的國家生物制造產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心簽約合作，建立了全球首個(gè)非動(dòng)物源肝素全產(chǎn)業(yè)鏈平臺(tái)。

據(jù)悉，該公司通過全酶法體外合成肝素，其抗凝血活性較動(dòng)物源肝素提升10倍，同步構(gòu)建固定化酶法連續(xù)自動(dòng)化生產(chǎn)體系，時(shí)空轉(zhuǎn)化率較游離酶體系提升百倍以上，有望打破動(dòng)物資源依賴與安全隱患。

我們熟悉的胰島素、青蒿素最早都是從相關(guān)的動(dòng)物或植物中提取，傳統(tǒng)化學(xué)方法難以實(shí)現(xiàn)高效、經(jīng)濟(jì)的生產(chǎn)，而通過生物制造實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)合成，進(jìn)而商業(yè)化的單品。

所以下一個(gè)合成生物醫(yī)藥百億級(jí)大單品，會(huì)是肝素嗎？

百億大市場 抗凝血之王

肝素（Heparin，HP）隸屬于糖胺聚糖家族，是世界上使用最廣泛的血液抗凝劑，用于從腎臟透析到心臟手術(shù)的各種手術(shù)。

據(jù) Market Monitor 數(shù)據(jù)，2024年全球肝素市場規(guī)模達(dá) 100 億美元。傳統(tǒng)方法中肝素是從牛肺或豬小腸黏膜中提取的，而我國是全球最大的生豬養(yǎng)殖和屠宰國，占全球總量50%以上。

然而現(xiàn)有動(dòng)物源存在原料來源受限、易污染等固有缺陷，且產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)不均一、質(zhì)量控制難度大等制備痛點(diǎn)，這也讓合成非動(dòng)物源的肝素成為了一個(gè)備受關(guān)注的領(lǐng)域。

當(dāng)前制備非動(dòng)物源性肝素有兩種方法，一種是從大腸桿菌發(fā)酵制備的肝素開始，通過化學(xué)酶促修飾將其轉(zhuǎn)化為抗凝肝素；另一種是從二糖開始，經(jīng)過多次延長為七糖，最終轉(zhuǎn)化為抗凝超低分子量肝素。

然而從公開信息看，傳統(tǒng)提取法肝素粗品得率約2.25%，而通過生物發(fā)酵法全合成的肝素前體產(chǎn)量仍在突破5-10g/L大關(guān)，距離產(chǎn)業(yè)化仍有一定距離。

還有哪些企業(yè)在此布局？

海普瑞：作為肝素上市龍頭，在2024年報(bào)中提到“肝素前體可控微生物發(fā)酵技術(shù)研發(fā)項(xiàng)目”。

關(guān)鍵核心技術(shù)突破已達(dá)國內(nèi)外先進(jìn)水平，在益生菌型大腸桿菌中實(shí)現(xiàn)肝素前體合成，產(chǎn)量達(dá)到目前除大腸桿菌K5菌株（致病性菌株）以外最高水平。

Ginkgo：合成生物先驅(qū)企業(yè)Ginkgo Bioworks則與Optimvia合作，以提高生物合成肝素的生產(chǎn)效率。

已搭建成 ADEPT平臺(tái)，可以使用氨基酸序列構(gòu)建新蛋白質(zhì)，制造具有定制功能的分子，目前已通過該平臺(tái)完成了肝素的生物合成。

糖智藥業(yè)：正在持續(xù)攻關(guān)人造肝素量產(chǎn)技術(shù)的原料開發(fā)及工藝合成。

2024年發(fā)布了論文，發(fā)明了一種穩(wěn)健且可擴(kuò)展的合成無動(dòng)物生物工程肝素的方法。

在學(xué)術(shù)方面，美國倫斯勒理工學(xué)院團(tuán)隊(duì)在

該方法具有類似于USP肝素的結(jié)構(gòu)和功能特性，包括能夠轉(zhuǎn)化為類似于依諾肝素的低分子量肝素。

江南大學(xué)的糖化學(xué)與生物技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，則以畢赤酵母為平臺(tái)菌株，實(shí)現(xiàn)了從C1化合物到肝素的微生物從頭合成，產(chǎn)量達(dá)到2.08 g/L。

而山東大學(xué)團(tuán)隊(duì)也在nature子刊上刊發(fā)了相關(guān)研究新進(jìn)展，將非天然單糖高效引入工程大腸桿菌莢膜多糖，發(fā)酵制備肝素多糖衍生物，突破了糖鏈N位點(diǎn)硫酸化這一關(guān)鍵瓶頸問題。