化療藥物通過干擾細胞分裂關鍵環節殺傷快速增殖的癌細胞,但也會損傷正常更新快的組織(如骨髓、消化道等)。根據作用機制分為六大類,附代表性藥物及臨床特點:
圖:細胞增殖周期和藥物作用階段
一、抗代謝藥:偽造“建材”破壞DNA合成代表藥物
5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、吉西他濱
作用機制
偽裝欺騙:結構類似葉酸/嘧啶/嘌呤 → 競爭性抑制核苷酸合成酶
例:5-FU → 轉化為FdUMP →抑制胸苷酸合成酶(TS)→ dTMP合成中斷
摻入核酸:錯誤核苷酸嵌入DNA/RNA → 合成終止
例:吉西他濱 → 三磷酸形式摻入DNA →鏈終止
S期(DNA合成期)
典型毒性
口腔潰瘍、骨髓抑制、腹瀉(5-FU)、肝纖維化(MTX)
二、烷化劑:DNA“強力膠”致交聯斷裂代表藥物
環磷酰胺、順鉑、卡鉑
作用機制
共價結合:烷基基團攻擊DNA鳥嘌呤7位氮 →鏈內/鏈間交聯
阻礙復制:DNA雙鏈無法解旋 → 復制/轉錄終止
誘發凋亡:DNA損傷累積 → p53通路激活
全細胞周期(尤其G1/S期)
典型毒性
骨髓抑制(環磷酰胺)、腎毒性(順鉑)、耳毒性(順鉑)
三、微管抑制劑:破壞“細胞骨架”分類及代表類型藥物作用機制
微管穩定劑
紫杉醇、多西他賽
結合β微管蛋白 →抑制解聚→ 紡錘體固化
微管去穩定劑
長春新堿、長春瑞濱
結合微管末端 →阻止聚合→ 紡錘體無法形成
敏感時相
M期(有絲分裂期)
典型毒性
神經毒性(紫杉類)、便秘(長春堿類)、過敏反應(紫杉醇需預處理)
四、拓撲異構酶抑制劑:制造“DNA斷點”分類及代表靶點藥物作用機制
拓撲異構酶Ⅰ
伊立替康
穩定“DNA-酶復合物” →單鏈斷裂不修復
拓撲異構酶Ⅱ
依托泊苷
阻止DNA重連 →雙鏈斷裂累積
敏感時相
S/G2期
典型毒性
遲發性腹瀉(伊立替康)、骨髓抑制(依托泊苷)
五、抗生素類:插入DNA“扭曲結構”代表藥物
多柔比星(阿霉素)、博來霉素
作用機制
嵌入DNA:蒽環結構插入堿基對 →空間位阻
自由基損傷:Fe2?催化產生活性氧 →DNA斷裂/脂質過氧化(心毒性主因)
抑制RNA合成:阻斷RNA聚合酶
G2/M期
典型毒性
心臟毒性(累積劑量>450mg/m2)、肺纖維化(博來霉素)
六、激素類藥物:阻斷“腫瘤生長信號”代表藥物
他莫昔芬(乳腺癌)、亮丙瑞林(前列腺癌)
作用機制
競爭性拮抗:結合雌激素受體 → 阻斷雌激素促增殖信號
負反饋抑制:抑制垂體釋放促性腺激素 → 降低性激素水平
潮熱、骨質疏松(他莫昔芬)、血栓(孕激素)
七、化療耐藥機制與應對耐藥類型機制解決方案
藥物外排泵激活
P-gp糖蛋白過表達
聯用維拉帕米(P-gp抑制劑)
DNA修復增強
ERCC1/BRCA突變修復
PARP抑制劑(奧拉帕利)
靶點突變
β微管蛋白突變逃避結合
換用埃博霉素(新型微管穩定劑)
凋亡通路抑制
Bcl-2過表達
Venetoclax(BCL-2抑制劑)
臨床意義小結
周期特異性藥物(如抗代謝藥):需持續輸注/分次給藥
周期非特異性藥物(如烷化劑):單次沖擊即可
聯合化療原則:
覆蓋不同細胞周期時相
毒性譜不重疊(如骨髓抑制+神經毒性組合)
協同增效(如順鉑+吉西他濱破壞DNA合成與修復)
文章來源:簡單學腫瘤
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