盡管對手性含氟有機分子的需求日益增長，但實現對映選擇性的 C–H 鍵氟化仍然是有機合成中最具挑戰性、也是最受關注的反應之一。尤其是在放射性標記中，使用親核性氟源（如用于18F標記）具有重要意義。然而，迄今為止，人們尚未實現對惰性 C(sp3)–H 鍵進行對映選擇性親核氟化的有效方法。

在此，美國Scripps研究所的余金權教授團隊設計并開發出一種以鈀為中心、配有雙功能單保護氨基磺酰胺配體的催化體系，實現了在合成中具有重要意義的酰胺和內酰胺分子上，β位 C(sp3)–H 鍵的區域選擇性和對映選擇性親核氟化反應。這類酰胺和內酰胺結構在許多藥物分子中普遍存在。所得的手性含氟產物可以迅速轉化為相應的手性胺和酮，這些都是構建多種生物活性骨架的重要基石。機理研究表明，該反應通過外球還原消除機制形成 C–F 鍵，氟離子直接參與反應。作者還將該方法應用于藥物衍生物的后期18F放射性標記，使用了[18F]KF作為氟源，對其外消旋路徑、立體選擇性和機理過程的深入解析也為未來拓展該類反應提供了堅實基礎。相關研究成果近日發表在《Nature Catalysis》上，第一作者為Nikita Chekshin, Luo-Yan Liu為共同一作。

手性氟代分子廣泛應用于醫藥領域。傳統方法通常依賴官能團間接引入氟元素，易導致骨架改動（圖1a）。此前核親電C(sp3)–H鍵氟化受限于底物結構和反應活性，僅適用于芐基、烯丙位等易活化部位（圖1b）。本文以藥物常見的酰胺與內酰胺為反應對象，結合MPASA配體與Pd(II)/Pd(IV)循環（圖1d），成功實現對映選擇性的核親電β-C(sp3)–H氟化，不僅保持底物結構完整，還實現了18F標記。特別是在多個臨床藥物結構（如Flutamide、Fentanyl等）中，均展示了良好的兼容性與成品穩定性（圖1c）。

圖1：催化C（SP3）- H氟化策略

配體設計與開發

作者首先建立了反應體系并優化了配體結構（圖2）。作者發現傳統MPAA配體在促進反應方面存在對映選擇性不足的問題。隨后通過引入磺酰胺結構單元（MPASA），并在其芳基上引入不同電子取代基，顯著提升反應效率和對映選擇性。其中，L34配體（以纈氨酸為骨架、含氰基取代的芳基磺酰胺）表現最優，產率高達81%，對映選擇性高達95%。值得注意的是，反應對Pd催化劑用量要求低，僅需1 mol%即可維持高選擇性和產率。此外，DFT理論模擬分析表明，配體中的磺酰芳基與形成中的Pd環通過色散作用產生空間識別，從而決定反應立體方向。

圖2：配體結構精準調控反應選擇性

反應通用性

在成功構建高效催化體系后，作者系統測試了多類底物在該反應體系中的適應性（圖3）。無論是帶有取代基的哌啶酰胺、芐基、羰基、氨基、芳香族環結構，還是較大的七、八、九元內酰胺體系，均能實現高選擇性的單氟化。值得注意的是，多個藥物活性片段如Maprotiline、Risperidone和Desloratadine等亦可兼容進入反應，最終產物的對映選擇性普遍維持在90%以上。該成果表明，該策略不僅適用于基礎科研，也具備向實際藥物開發過渡的潛力。

圖3：底物廣譜性驗證反應實用性

進一步地，作者利用該催化體系實現了一系列外消旋底物的動力學拆分（圖4）。不同構型的哌啶、嗎啉及內酰胺底物均能在該反應中進行有效拆分，選擇因子（s）高達69，顯示出極高的對映識別效率。特別是對于復雜多環結構的拆分，例如azonane等九元環底物，也表現出良好結果。由此，該體系被證實可作為一類普適的手性拆分工具，適用于構建藥物所需的手性N-雜環骨架。

圖4：動力學拆分策略拓寬應用場景，賦能多環及手性中心構建

在實際應用層面，作者將該反應體系應用于克級合成，并成功完成了產物衍生化（圖5a）。僅需70分鐘即可從反應到產物純化，最終產率70%，e.e.保持在95%。此外，產品可高效轉化為手性胺類或酮類結構，展現出出色的后修飾能力。更令人矚目的是，該體系被成功應用于18F放射性標記反應中（圖5b）。在優化的條件下，作者使用[18F]KF和Ag?CO?體系，完成了多種藥物前體分子的標記，包括Bn-flutamide和isobutyrofentanyl前體，分別實現了28%和19%的RCC，且均保持96%的e.e.。

圖5：對映選擇性氟化和放射化學研究的應用

為深入揭示反應機理，作者結合同位素標記實驗、動力學同位素效應（KIE）以及DFT計算，最終證實該反應為Ag+輔助的外軌道還原消除過程（圖6b,d）。實驗發現，僅在存在Ag+和F?同時存在的條件下，才能順利形成目標產物。KIE測定值高達8.5，說明C–H活化為速率決定步驟。DFT計算進一步表明，Ag+協同定位氟離子形成的異雙金屬過渡態，其能壘遠低于傳統內軌道還原消除路徑，且能有效轉移手性控制信息（圖6c）。該研究不僅闡明了全新機制，也為今后類似C–H鍵官能化提供理論指導。

圖6：機理和計算研究

小結

本研究首次實現了對C(sp3)–H鍵的對映選擇性核親電氟化與18F放射性標記，填補了該領域長期空白。其所構建的催化體系具有反應條件溫和、底物適應性廣、標記效率高等優點，尤其適用于藥物合成與PET分子影像等領域。通過結合實驗與計算，研究深入揭示了外軌道氟化反應的本質機制，提出了基于MPASA配體的立體誘導模型。未來，該策略有望推廣至更廣泛的氟化反應中，助力新一代手性藥物與放射性探針的開發。

來源：高分子科學前沿

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