以敏銳的眼力發(fā)現(xiàn)臨床問題，以敏捷的腦力將問題碎片串聯(lián)，以數(shù)十年如一日的定力扎根某一領域，醫(yī)學科學家往往這樣一步步從“1”走向“N”。近日，在北京市衛(wèi)生健康委主辦的第二場首都衛(wèi)生健康系統(tǒng)杰出醫(yī)者學術成果報告會上，4位“北京學者”——首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院眼科中心主任王寧利、北京大學腫瘤醫(yī)院胃腸中心首席專家季加孚、首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院黨委書記張宏家，以及首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院黨委副書記、院長趙國光講述了他們以眼力、腦力、定力“闖出”的科研之路。

從偶然中尋找必然

青光眼是不可逆致盲性眼病，傳統(tǒng)觀點認為主要由眼壓增高引起。然而，越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，部分眼壓正常患者也出現(xiàn)典型視神經(jīng)損傷。

一個特殊病例，開啟了王寧利在青光眼領域的探索之旅。在看似偶然的臨床現(xiàn)象中尋找科學必然規(guī)律的思維方式，推動他在眼科領域不斷取得突破性進展。

10多年前，王寧利收治了一名腦脊液漏合并青光眼的患者。這次偶然接診引起了他的思考：難道是腦脊液漏引起了青光眼？為了搞清楚二者是否存在因果關系，王寧利對患者完成腦脊液漏修補后的狀態(tài)進行觀察，發(fā)現(xiàn)患者的視神經(jīng)損傷及視野缺損進展停止。這個結果令他十分興奮，他推測是腦脊液漏造成的低顱壓導致了青光眼的發(fā)生及進展，這一推測打開了青光眼機制研究的新思路。為了驗證這一猜想，王寧利帶領團隊克服了重重困難，完成了國際上首個證實正常眼壓青光眼與低顱壓相關的前瞻性臨床研究。

一次次自我追問，一點點接近科學，王寧利最終提出了革新青光眼發(fā)病機制傳統(tǒng)認識的“雙壓理論”。該理論指出，顱壓偏低也是導致視神經(jīng)損傷的重要因素之一，揭示了眼壓與顱壓之差的增大是引起視神經(jīng)病變的根本原因，而不單是眼壓的絕對值。此外，該理論還建立了眼顱壓力差參考區(qū)間，提出了以平衡眼顱壓力差的為目標的青光眼診療新方案。今年，王寧利團隊發(fā)布了“雙壓理論數(shù)學模型”，能夠直觀呈現(xiàn)壓力場在視神經(jīng)中的動態(tài)變化，為深入研究青光眼發(fā)病機制提供工具。

“雙壓理論”正在打開更廣闊的天地。王寧利介紹，他們針對微重力下顱壓升高問題導致的視神經(jīng)損傷，為宇航員視覺健康提供健康保障。他們還發(fā)現(xiàn)，盤周視網(wǎng)膜微血管改變可作為高原病預警指標，推動高原病預防關口前移。

王寧利的一系列新學說和新技術被寫入美國眼科學會指南和7部國外教科書、專著。但他認為這遠遠不夠。王寧利團隊正在探索平衡青光眼雙壓機制的安全有效的臨床實踐策略，并開展視神經(jīng)復能的科學研究。目前，團隊在臨床研究中初步識別出若干可能影響青光眼病程進展的可調控二級危險因素，為開發(fā)更精準的干預策略奠定基礎。

“我知道這件事很難，但我們會堅持走下去。”王寧利堅定地說。

發(fā)出胃癌精準防治更強音

“從醫(yī)40余年，我一直在堅持做一件事，就是與胃癌抗爭?！奔炯渔谡f，我國每年胃癌新發(fā)和死亡病例在全球占比超過40%，其中80%為進展期胃癌。幾十年來，他一步步將碎片化研究整合成以外科為核心的胃癌綜合診療體系，形成了胃癌精準外科新體系、胃癌綜合化療新模式、胃癌免疫治療新策略，系統(tǒng)性、全方位革新了胃癌的診療范式。

“D2根治手術是胃癌的標準術式，但是手術創(chuàng)傷大、風險高。20多年前，我國胃癌根治手術比例不足20%，手術死亡率接近4%?！痹诩炯渔诳磥?，只有少數(shù)人掌握的技術不是一門好技術。為此，他創(chuàng)新性地提出了以關鍵血管為解剖標志，根據(jù)解剖學關系將手術分成12個獨立模塊，分別制定了相應的標準的手術規(guī)范。模塊化手術使得D2手術比例提高到92%以上，手術死亡率降低至0.24%。

此前一直缺乏針對胃癌的有效化療方案。季加孚作為中國區(qū)域的負責人，參與完成了全球首個胃癌根治手術后輔助化療的國際多中心研究。結果證明，術后化療可使胃癌患者3年無病生存期從59%提升至74%。該研究成果推動了D2根治手術輔助術后化療成為全球的胃癌治療標準方案，也改寫了多國的胃癌治療指南。

我國多數(shù)胃癌患者確診時已處于中晚期，手術根治性差、復發(fā)率高，部分患者甚至失去手術機會。為此，季加孚提出術前化療縮小腫瘤后再經(jīng)根治手術切除，術后再進行化療，并主導開展了研究者發(fā)起的臨床研究。結果證實，這種綜合治療模式相較D2根治手術，將局部晚期胃癌患者的5年生存率從52%提高到60%。

胃癌一直被視為免疫治療的“冷腫瘤”。季加孚團隊經(jīng)過三期臨床試驗，推動國產(chǎn)藥物卡度尼利單抗成為全球首款獲批的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物，打破了以往免疫治療在PD-L1低表達或陰性患者中療效受限的局面，推動免疫治療走向2.0時代。

“2021年，我接診了一名多發(fā)轉移且無陽性標志物的胃癌患者。經(jīng)過雙靶點免疫治療結合化療，最終打掉了患者身上所有轉移灶，并進行了根治手術?；颊咦罱陂T診復查，恢復良好?！奔炯渔诟锌?，“我們過去認為，這是一件超乎想象的事情。這就是精準醫(yī)學帶給患者的益處。”

平息主動脈“風暴”

胸悶、胸痛等癥狀多會被認為是冠心病所致，很少有人會想到引起此類癥狀的是急性主動脈綜合征。20多年來，張宏家的攻關方向是急性主動脈綜合征這一小眾且棘手的疾病。

急性主動脈綜合征是一類以主動脈壁完整性受到破壞為特點的主動脈急癥。張宏家介紹，盡管這種疾病發(fā)病率不算高，但發(fā)病急、進展快，誤診率高，且手術難度大，嚴重威脅著青壯年健康，患者死亡率遠高于其他心血管疾病——48小時患者死亡率近50%。

針對這些問題，張宏家?guī)ьI團隊開展系列創(chuàng)新性研究，形成了急性主動脈綜合征救治的中國方案。

“急性主動脈綜合征的臨床表現(xiàn)缺乏典型特征，許多醫(yī)生對這一疾病的認知不足，使得誤診率高達40%?！睆埡昙医榻B，團隊以患者發(fā)病時間軸為節(jié)點，將臨床數(shù)據(jù)庫、影像數(shù)據(jù)庫以及生物樣本庫進行多維數(shù)據(jù)對齊配合，建立了國內樣本量最大、亞病種最全、覆蓋人群區(qū)域最廣的主動脈疾病多維數(shù)據(jù)庫。基于此，團隊還創(chuàng)建了智能輔助診斷系統(tǒng)、疾病風險預警系統(tǒng)、手術風險預警系統(tǒng)，助力醫(yī)生高效診斷、合理分層診治，提高了外科決策準確率。

急性主動脈綜合征救治主要依靠外科手術，但操作復雜，一名成熟醫(yī)生需要耗時近8個小時才能完成一臺手術，而手術死亡率超過10%。為了提高手術成功率、減少術后并發(fā)癥，張宏家不斷優(yōu)化術式。例如，針對主動脈弓部病變，創(chuàng)立了保留頭臂血管的改良術式、腋動脈—股動脈雙插管改良Ⅱ型雜交手術、左頸總—鎖骨下動脈轉流聯(lián)合直視下支架象鼻植入術，縮短了手術操作時間，減少了血制品用量，降低了術后不良事件發(fā)生率，縮減了治療費用。

“國內能夠熟練開展此項手術的醫(yī)生不足百名?！睆埡昙冶硎荆瑸榱颂嵘中g均質化程度，團隊克服技術困難，研發(fā)了國際首套5G﹢多通道急性主動脈綜合征術中協(xié)同和質控機器人系統(tǒng)，實現(xiàn)手術評估、手術質控、多學科術中協(xié)同、復雜手術遠程指導、術中突發(fā)事件處理等功能，4年間協(xié)助救治1000多名患者，無一死亡。

然而，張宏家心里還裝著約40%未能接受手術治療的患者。研究顯示，這些患者在發(fā)病14天內死亡率可高達76%。為此，他創(chuàng)新性地提出促進急性向慢性轉化的非外科強化治療新理念，將14天內死亡率降低至21.5%。

讓腦機接口加速進入臨床

如果說前3位講者是在堅持與某類疾病“較勁”，趙國光則是在“硬磕”一項前沿醫(yī)療技術——腦機接口。

“腦機接口技術從科學幻想、科學論證、學術發(fā)展，進入到如今的技術爆發(fā)期?！壁w國光介紹，我國處于腦機接口研究的第一方陣。其中，宣武醫(yī)院參與了國內約90%的腦機接口器械相關的研發(fā)項目，開展腦機接口技術臨床試驗15項，其中有2項為國際首例。

趙國光介紹，按照應用場景，腦機接口分為兩類：一類是用于治療疾病，通過刺激大腦特定區(qū)域，糾正如癲癇、帕金森等病理性神經(jīng)活動；另一類是針對偏癱、失語、截癱等長期功能損失的患者，實時采集其大腦的神經(jīng)信號，用來控制外部設備，促進功能恢復。

“我們正在利用腦機接口技術在多個疾病領域挑戰(zhàn)不可能。”趙國光介紹了近年來團隊取得的突破性成果。2018年加入“重拾行走計劃”，探索借助腦機接口技術幫助下肢癱瘓患者恢復行走能力。2022年，團隊為一名15歲難治性癲癇患者進行侵入式腦機接口植入手術。3年后隨訪結果顯示，患者癲癇控制良好。截至目前，已有96名患者接受了腦機接口植入手術。2023年10月，團隊為一名截癱14年的完全性脊椎損傷患者植入半侵入式腦機接口NEO，術后3個月即實現(xiàn)90%以上準確率腦控抓握；術后一年半，患者在無需腦機接口及外骨骼輔助的情況下，自主完成喝水等動作。當下，該腦機接口裝置已獲批進入臨床試驗，有望成為全球首個獲得Ⅲ類注冊證的腦機接口產(chǎn)品。今年3月，團隊又為一名漸凍癥患者植入“北腦一號”，通過語言區(qū)腦電信號的精準解碼，使其能通過腦機接口輔助表達“我要吃飯”等日常用語。

腦機接口真正走向臨床還面臨著許多挑戰(zhàn)?！澳X機接口技術的一大困境在于如何在混雜的環(huán)境里精準解碼，這需要開發(fā)高效、準確的腦機接口算法?！壁w國光介紹，宣武醫(yī)院正在建設腦機接口顱內電生理平臺，旨在建立跨腦區(qū)、跨病重、跨時程、多范式的顱內腦電數(shù)據(jù)庫，更高質量地采集和解碼腦電信號。

在趙國光看來，幾乎所有腦功能異常造成的損傷均有望通過腦機接口治療，技術應用場景將不斷擴展。他說：“希望未來沒有殘障人士，只有‘機械戰(zhàn)警’?！?/p>

文：健康報記者 吳倩 張可心 通訊員 黃天祺

編輯：李詩堯

校對：馬楊

審核：秦明睿 徐秉楠