龐貝病，又稱糖原累積病Ⅱ型，與意大利的龐貝古城并無(wú)關(guān)聯(lián)。它是1932年首次被荷蘭病理學(xué)家龐貝報(bào)道而得名。這是一種發(fā)病率僅為四萬(wàn)分之一至三百萬(wàn)分之一的罕見(jiàn)且致命的遺傳性疾病。2018年，龐貝病被列入《第一批國(guó)家罕見(jiàn)病目錄》。

嬰兒型龐貝病是龐貝病的嚴(yán)重類型，主要累及骨骼肌和心肌，并可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。患兒出生即全身松軟、吸奶無(wú)力、哭聲較小，隨著肌肉逐漸萎縮，慢慢會(huì)無(wú)法吞咽、無(wú)法呼吸……

若不治療，這些患兒常于1歲左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。有媒體將患有龐貝病的孩子稱為“媽媽肩上的孩子”——他們?nèi)绱舜嗳酰枰赣H時(shí)刻背負(fù)照料。

傳統(tǒng)療法的困境

2006年，酶替代療法（ERT）的面世曾給嬰兒型龐貝病患者帶來(lái)一線曙光。通過(guò)定期注射人工合成的GAA酶，一些患者得以長(zhǎng)期存活。

然而，這種治療方法存在嚴(yán)重局限。解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)學(xué)部主任醫(yī)師封志純教授指出：“藥物難以透過(guò)血腦屏障，無(wú)法改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。”長(zhǎng)期應(yīng)用酶替代療法的患兒，其頭顱核磁共振顯示進(jìn)行性腦白質(zhì)損傷，出現(xiàn)智力障礙、行為異常等。

此外，酶替代療法還存在改善肌肉癥狀效果較差的問(wèn)題。患兒需要每2周接受一次靜脈滴注，且需終身用藥。每次治療費(fèi)用昂貴，每年花費(fèi)高達(dá)56萬(wàn)元，相當(dāng)于每天就要支付1500多元。

隨著患兒體重增加，治療費(fèi)用還會(huì)不斷上升。部分患者可能產(chǎn)生抗體，降低療效或引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，使治療更加復(fù)雜。

基因療法的突破

面對(duì)傳統(tǒng)治療的困境，中國(guó)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)將目光投向了基因療法。封志純教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家機(jī)構(gòu)，研發(fā)出全球首款嬰兒型龐貝病基因治療藥物GC301注射液。

這種創(chuàng)新療法采用重組腺相關(guān)病毒9型（AAV9）作為載體，遞送經(jīng)過(guò)密碼子優(yōu)化的人源GAA基因。AAV9病毒載體具有良好的組織穿透性和低免疫原性，能夠靶向肌肉、心臟等主要受累器官，并可穿透血腦屏障。

“理論上GC301注射液可通過(guò)一次靜脈注射實(shí)現(xiàn)持久的GAA酶表達(dá)，減少治療頻率。”該研究共同作者、解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心兒科醫(yī)學(xué)部?jī)簝?nèi)科副主任醫(yī)師馬秀偉表示。

在發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究中，4名不足6月齡的嬰兒型龐貝病患者接受了單次靜脈注射GC301。除1例因個(gè)人原因退出研究后死亡外，其余3名患兒在52周觀察期內(nèi)心臟狀況和運(yùn)動(dòng)功能均獲得明顯改善。

治療后，這些患兒體內(nèi)GAA酶活性持續(xù)穩(wěn)定提升，并在第4周時(shí)神經(jīng)發(fā)育評(píng)分顯著升高。在52周內(nèi)，3名患兒均能獨(dú)立坐下、在協(xié)助下站立和行走。

改寫(xiě)基因命運(yùn)

在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院，5例接受基因治療的嬰兒型龐貝病患兒已全部實(shí)現(xiàn)停用酶替代治療。該院基因治療龐貝病項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、心內(nèi)科主任醫(yī)師章毅英介紹：“他們的恢復(fù)情況都很不錯(cuò)，各項(xiàng)運(yùn)動(dòng)能力較前明顯增強(qiáng)，部分實(shí)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)里程碑。”

這些患兒中年齡最大的已2歲6個(gè)月，最小的11個(gè)月余。一位來(lái)自廣東的患兒母親分享道：“一般的活動(dòng)沒(méi)問(wèn)題，雖然力氣比普通孩子小一點(diǎn)點(diǎn)，但也很好了。嘴巴可以閉合，也會(huì)說(shuō)話。對(duì)現(xiàn)在的治療效果，我們已經(jīng)很滿意了。”

更令人振奮的是，治療后未在任何患兒體內(nèi)檢測(cè)到抗GAA抗體，顯示良好的免疫耐受性。細(xì)胞免疫實(shí)驗(yàn)也未檢測(cè)到GAA特異性T細(xì)胞反應(yīng)，支持了治療的安全性。

安全與未來(lái)

盡管基因治療前景光明，醫(yī)學(xué)界仍保持謹(jǐn)慎態(tài)度。《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》社論明確指出：“基因療法是否優(yōu)于酶替代療法仍有待研究。”

封志純教授坦言：“基因治療無(wú)疑為單基因罕見(jiàn)病患者帶來(lái)了曙光，但仍存在一定安全性隱患，比如免疫反應(yīng)。盡管腺相關(guān)病毒免疫原性較低，但仍可能引發(fā)機(jī)體對(duì)病毒載體的免疫應(yīng)答。”

除了嬰兒型，研究團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃將基因治療拓展至晚發(fā)型龐貝病患者。封志純表示：“未來(lái)可進(jìn)一步探索其在龐貝病的另一類型——晚發(fā)型患者中的應(yīng)用，覆蓋更廣泛人群。”

隨著更多患兒加入臨床試驗(yàn)，中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期安全性與療效。基因療法不僅為龐貝病治療開(kāi)辟了新道路，更可能為全球6000多種罕見(jiàn)病提供治療范式。