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B細胞完全清除后NMOSD仍復發，下一步該何去何從？

作為一種伴隨患者終身的慢性疾病，視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）的長期管理關鍵在于序貫治療以預防復發，減少疾病反復發作導致的神經功能障礙[1]，從而改善預后、提高患者生活質量。隨著治療格局的演變，NMOSD序貫治療期間已被獲批適應癥的藥物日益多樣化，為個體化治療提供了可能。在此背景下，如何安全、有效地在不同治療藥物之間進行轉換已成為優化患者長期預后、實現高質量疾病管理的核心議題。

NMOSD轉換治療的常見原因包括療效不佳、藥物耐受性問題、患者個體偏好變化或臨床需求調整等原因[2]。本期將分享一例于2016年以肢體麻木起病，在起病后的7年（2016~2023）間反復發作6次的59歲女性NMOSD患者診治經歷。病程前期在嗎替麥考酚酯等傳統免疫抑制劑治療下患者仍反復出現肢體及軀干疼痛麻木，病程后期患者轉換至伊奈利珠單抗聯合口服激素治療，B細胞雖完全清除，但仍出現2次復發，AQP4抗體滴度升高，臨床癥狀加重且脊髓病灶擴大，改予薩特利珠單抗聯合小劑量口服激素治療后，患者1年余未再復發，肢體麻木無力明顯減輕，擴展殘疾狀態量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS） 從治療前的6分降低至3分并穩定維持。

病例介紹

基本信息：患者女，59歲（目前年齡）。

現病史：

2016~2023年期間患者共出現6次發作：

• 第一次發作：2016年8月出現左側肢體麻木不適，下肢站立不能伴右下肢燒灼不適，查體示胸2以下感覺減退，EDSS評分4分。頸椎MRI示頸1-5椎體水平脊髓增粗內伴異常信號，頸1-4椎體水平內病變見條片狀強化影；血清AQP4抗體示陰性。予以激素沖擊及對癥治療后癥狀明顯緩解。

• 第二次發作：2017年9月出現枕部及后頸部針刺樣疼痛，復查血清AQP4抗體仍示陰性，腦脊液細胞學檢查示淋巴細胞增高，另發現10%嗜中性粒細胞。血清AQP4抗體仍為陰性。復查頸椎MRI可見頸2-7椎體水平脊髓內異常信號，病變范圍較2016年擴大。予以激素沖擊治療后癥狀緩解。

• 第三次發作：2021年3月出現右肩部疼痛并逐漸累及右側頸部，左下肢出現漸進性麻木，EDSS評分4.5分。復查血清（滴度1:320）及腦脊液（滴度1:3.2）AQP4抗體均示陽性，腦脊液細胞學檢查發現5%中性粒細胞。頸椎MRI示頸1-6椎體水平脊髓內異常信號，病灶范圍較2017年有所減小，但強化較前顯著。予大劑量激素沖擊治療，序貫嗎替麥考酚酯2mg/d聯合小劑量激素口服。

• 第四次發作：2023年5月8日，激素停用2月后再次出現右肩部疼痛并逐漸累及右側頸部，左下肢出現漸進性麻木，EDSS評分5.5分。頸椎MRI示頸1-5椎體水平頸髓異常信號（圖1），考慮炎性病變可能性大。急性期予以甲潑尼龍靜脈沖擊治療，并在排除禁忌癥后于2023年6月13日靜脈輸注伊奈利珠單抗300mg，出院后繼續口服小劑量激素。

• 第五次發作：2023年6月25日，與家人爭吵后再次發作右肩部疼痛癥狀，伴雙手麻木無力，查體示右側肢體近端肌力4級，遠端肌力2級，EDSS評分7分。頸椎MRI示頸1-6椎體水平頸髓異常信號，較前范圍增大，頸2-4椎體水平頸髓內異常強化范圍較前增大（圖1）。

圖1 上圖為2023年5月17日頸椎MRI示頸1-5椎體水平頸髓異常信號：A圖：頸椎正中矢狀位T2WI；B圖： 頸椎正中矢狀位T1WI增強；C圖：頸椎冠狀位T1WI增強；D圖：頸椎橫斷位T1WI增強

下圖為2023年6月27日頸椎MRI示頸1-6椎體水平頸髓異常信號，病灶范圍及強化范圍較前擴大：A圖：頸椎正中矢狀位T2WI；B圖： 頸椎正中矢狀位T1WI增強；C圖：頸椎冠狀位T1WI增強；D圖：頸椎橫斷位T1WI

本次復發后完善淋巴細胞亞群檢測，2023年6月30日檢測示B淋巴細胞百分比0%↓（3.0%~19.0%），B淋巴細胞絕對數目0/μL↓（90~560/μL），血清AQP4抗體陽性（滴度1:100），2023年10月復查時B淋巴細胞百分比及絕對數目仍保持在0，但患者仍于2023年11月出現第六次發作。

• 第六次發作：2023年11月出現胸腰部發緊束帶感伴肢體無力，行走困難加重，伴尿頻、便秘。查體示四肢肌力減退（3+~5-級），左側肢體痛覺減退，EDSS評分6分。復查頸椎MRI示頸1-胸1椎體水平頸髓異常信號，較2023年10月23日平掃老片范圍增大，頸1-6椎體水平頸髓可見明顯強化（圖2）。復查淋巴細胞亞群示B淋巴細胞百分比及絕對數目仍為0，復查血清AQP4抗體陽性，滴度（1:320）較前升高。

圖2 2023年12月7日頸椎MRI示頸1-胸1椎體水平頸髓異常信號，頸1-6椎體水平頸髓可見明顯強化：A圖：頸椎正中矢狀位T2WI；B圖： 頸椎正中矢狀位T1WI增強；C圖：頸椎冠狀位T1WI增強；D圖：頸椎橫斷位T1WI增強

急性期予以大劑量激素沖擊治療，制訂后續序貫治療方案時因考慮伊奈利珠單抗治療期間B淋巴細胞充分清除后仍復發，因此停用該藥物并轉換至薩特利珠單抗聯合小劑量激素口服治療，轉換后患者未再復發，肢體麻木無力及尿頻癥狀逐漸減輕，EDSS評分降低至3分（最后一次評估時間為2025年6月30日）。

圖3 患者自發病以來EDSS評分變化

注：OCS：口服糖皮質激素；MMF：嗎替麥考酚酯

病例討論

本病例描述了一例59歲女性NMOSD患者的治療經過。患者以肢體麻木起病，結合臨床癥狀（急性脊髓炎）、AQP4抗體檢測及頸椎MRI檢查結果，患者確診為AQP4抗體陽性NMOSD。患者病程初期陸續接受小劑量糖皮質激素、嗎替麥考酚酯（MMF）等傳統免疫抑制劑治療后仍有復發，EDSS評分最高時達7分（基本只能依靠輪椅）。隨后予以伊奈利珠單抗治療后雖B淋巴細胞雖很快實現清零，但仍有復發且AQP4抗體滴度在初次下降后再度升高，脊髓病灶及強化范圍均擴大。直至轉換至薩特利珠單抗治療后患者未再復發，EDSS評分降至3分（行走不受限）。

本例患者病程長達9年，在病程前7年疾病反復發作，臨床癥狀遷延不愈、脊髓病灶炎癥反應明顯。對于此類無法治愈的終身性、慢性、炎癥性、復發性疾病，除亟需改善患者當前臨床癥狀外，據既往經驗只有早期有效控制炎癥水平和調節免疫失衡才能有效改善患者的遠期預后[3-5]。因此在神經免疫序貫治療的展望中，有學者提出在控制炎癥或致病成分之后，重置免疫系統，最終促進和維持免疫穩態的序貫治療策略[6]。隨著對疾病關鍵病理機制的深入探索與創新療法的不斷涌現，這一治療策略正加速從愿景走向現實。

2021年前國內NMOSD緩解期治療仍以激素、傳統免疫抑制劑（IST）為主，但據2020年國內一項橫斷面調查結果顯示，超半數（55.7%）受訪者對以IST類藥物為主的當前治療方案不滿意，37.1%的患者經歷了換藥，副作用和療效差是換藥的主要原因[7]，該結果揭示了廣譜免疫抑制療法的潛在風險與不足，本例患者經激素及MMF治療未獲充分應答恰是真實寫照。2021年5月7日，中國批準了首款用于預防NMOSD復發的生物制劑——薩特利珠單抗，適用于12歲及以上AQP4抗體陽性NMOSD患者，為NMOSD患者的預防復發治療提供了更高效安全的治療選擇，此后伊奈利珠單抗、依庫珠單抗陸續獲批NMOSD適應癥。本例患者經激素及MMF治療未獲充分應答后轉至伊奈利珠單抗，這種靶向CD19的人源化IgG1單抗可導致表達CD19的B細胞耗竭，抑制抗體依賴的細胞毒性作用從而發揮預防復發療效[1]。

B細胞耗竭療法（BCDT）研發之初旨在通過廣泛耗竭B細胞譜系范圍從而去除免疫系統的異常成分，但在實際治療過程中發現即使B細胞水平低于目標閾值，仍能觀察到部分患者復發，提示現有的BCDT對抗體分泌細胞（ASC）的耗竭能力仍然不足。本例患者用藥2周余時監測B細胞已實現清零并在隨后約半年時間內維持該水平，但患者仍有復發且抗體呈現升高趨勢、脊髓病灶范圍及強化范圍較前增大的現象再次提供了有力臨床佐證。究其原因可能與現有B細胞耗竭療法僅消耗短壽命漿細胞有關，儲存在骨髓或炎癥組織中的長壽命漿細胞由于表面不表達CD19、CD20，因此抗CD19單抗無法耗竭長壽命漿細胞，患者體內仍可持續產生AQP4抗體，這也是BCDT治療期間患者不能充分高效應答及長期緩解的重要原因[8]。對于本例患者，如何才能超越B細胞，控制炎癥和重塑免疫穩態以實現治療應答及長期緩解？

此前研究表明，IL-6通過在外周誘導致病性T細胞的分化增殖同時促進致病性漿母（PB）細胞和漿細胞的分化與抗體分泌、參與血腦屏障與血眼屏障的結構與功能破壞以及作為炎癥放大器顯著增強中樞神經系統炎癥反應來驅動或加劇NMOSD炎癥級聯反應的發生[9]，并且應用IL-6R抑制劑還可使NMOSD患者多種免疫相關細胞恢復至健康對照水平[10]。因此靶向IL-6信號通路有望成為控制炎癥和重塑免疫穩態的核心策略。薩特利珠單抗是一種人源化IgG2亞型重組抗IL-6R 單克隆抗體，以高親和力全面結合IL-6膜結合受體與可溶性受體，經pH依賴的抗體循環工藝改造而成，能與IL-6R多次結合精準、高效、持久地抑制IL-6信號通路[1]。本例患者轉換為薩特利珠單抗展現出卓越療效，包括未再復發、癥狀顯著改善，主要得益于其對抗體分泌細胞的全方位抑制以及對NMOSD炎癥級聯反應的強效阻斷機制。

在長程治療方面，通過SAkuraStar與SAkuraSky兩項臨床試驗確證薩特利珠單抗單藥和聯合IST治療AQP4抗體陽性NMOSD患者的療效與安全性后，111例AQP4抗體陽性NMOSD患者進入開放標簽擴展期研究SAkuraMoon。結果顯示，在中位治療時間為5.9年、最長達8.9年的隨訪觀察期間，經薩特利珠單抗治療第5年后患者總體的年復發率（ARR）為0.05（95%CI：0.01–0.17），在治療過程中，患者發生感染、嚴重感染的概率均低于雙盲期，且隨著治療時間延長，發生感染的患者比例反而逐年下降[11-13]，證實了薩特利珠單抗可以成為NMOSD患者的優選。

專家述評

NMOSD在長程管理中如何盡可能延長無復發時間、降低殘疾進展一直是臨床難題，而隨著治療選擇的增多，不同生物制劑之間的轉換治療也是臨床實踐過程中不可回避的問題。本例患者三次治療轉換均基于不同機制，從傳統免疫抑制劑的廣譜抑制到B細胞耗竭治療的廣泛無差別耗竭B細胞，最后全面阻斷IL-6信號通路的精準干預，這種轉換策略體現了“精準監測-動態評估-及時調整”的疾病全程管理思維，也是當前神經免疫領域最新提出的序貫治療策略的生動實踐。

本例患者前期使用小劑量糖皮質激素和/或嗎替麥考酚酯仍反復發作，提示傳統免疫抑制劑對部分難治性NMOSD療效有限。值得注意的是，后期轉換至伊奈利珠單抗后雖實現B細胞完全清除，卻仍出現2次復發、AQP4抗體滴度升高伴病灶擴大，這揭示了NMOSD病理機制的復雜性：B細胞清除≠炎癥通路完全阻斷。而最終通過轉換至靶向IL-6信號通路的薩特利珠單抗實現了病情穩定，印證了精準干預核心炎癥通路對預防復發、控制病情進展的關鍵作用，也提示抗IL-6R療法可為B細胞耗竭治療應答不足或存在應答不足高風險的NMOSD患者提供明確的轉換治療選擇。

調研問題

專家簡介

劉洪波教授

• 鄭州大學一附院神經內科副主任 二級教授 主任醫師

• 醫學博士 博士生導師

• 中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員
  

• 中國醫師協會神經內科分會神經免疫學組委員
  

• 中國免疫學會神經免疫分會常務委員
  

• 中國卒中學會免疫分會常務委員
  

• 中國神經科學學會神經免疫學分會委員
  

• 河南省免疫學會神經免疫分會主任委員
  

• 河南省研究型醫院學會神經免疫與感染分會副主任委員
  

• 河南省保健委員會河南省衛健委干部保健會診專家
  

• 中國免疫學會中國多發性硬化診療中心（鄭大一附院）負責人
  

• 《中國神經免疫學和神經病學雜志》編委
  

• 主持國自然面上、聯合項目兩項

劉舉 教授

• 鄭州大學第一附屬醫院，神經內科，博士、副主任醫師

• 畢業于四川大學華西臨床醫學院

• 中國醫藥教育協會神經免疫專委會委員
  

• 河南省免疫學會神經免疫專業委員會常委兼秘書
  

• 河南省醫學會神經病學神經免疫學組委員
  

• 河南省醫師協會神經免疫學組委員
  

• 河南省研究型醫院學會神經免疫與感染專委會委員
  

• 河南省卒中學會神經免疫分會秘書
  

• 第一作者發表SCI文章5篇

參考文獻：

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