免疫印記（Immune imprinting），也稱抗原原罪（Original antigenic sin），是一個(gè)有趣的免疫學(xué)現(xiàn)象：當(dāng)個(gè)體連續(xù)暴露于變異抗原時(shí)，抗體反應(yīng)總是偏向首次暴露的抗原。該現(xiàn)象最初是由 Thomas Francis等人在研究針對(duì)流感病毒的抗體反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)。多年后，科學(xué)家們?cè)谘芯酷槍?duì)登革熱病毒和人免疫缺陷病毒 (HIV) 的抗體反應(yīng)時(shí)也觀察到類似現(xiàn)象。過(guò)去幾年，由于SARS-CoV-2疫情的爆發(fā)以及病毒的持續(xù)進(jìn)化，免疫印記現(xiàn)象再次受到廣泛關(guān)注。

目前，Omicron系列變異株是SARS-CoV-2最大的進(jìn)化分支，該系列還可以進(jìn)一步分成BA.5，XBB和JN.1等進(jìn)化分支。這些變異株在全球范圍內(nèi)引發(fā)了一波接一波的疫情。因此，大多數(shù)人都有先后暴露于原始SARS-CoV-2毒株和Omicron系列變異株的經(jīng)歷，無(wú)論是通過(guò)自然感染，還是通過(guò)接種疫苗。那么，原始SARS-CoV-2建立的免疫印記對(duì)后續(xù)Omicron系列變異株引起的抗體反應(yīng)有何影響呢？

大量研究表明，對(duì)于曾經(jīng)暴露于原始SARS-CoV-2的個(gè)體，Omicron系列變異株抗原主要招募先前產(chǎn)生的交叉反應(yīng)性記憶B細(xì)胞，而很少激活特異性識(shí)別Omicron系列變異株的Na?ve B細(xì)胞，從而造成個(gè)體產(chǎn)生的抗體對(duì)Omicron系列變異株的中和活性低于對(duì)原始株的中和活性。因此原始SARS-CoV-2建立的免疫印記被認(rèn)為是今后迭代SARS-CoV-2疫苗面臨的重要挑戰(zhàn)。然而，中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院免疫工程實(shí)驗(yàn)室左騰/江力瑋研究團(tuán)隊(duì)和多個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，部分原始SARS-CoV-2免疫印記的B細(xì)胞（即由原始SARS-CoV-2誘導(dǎo)的記憶B細(xì)胞）在Omicron系列變異株引起的免疫反應(yīng)中可以進(jìn)化產(chǎn)生廣譜中和活性【1】。

由于SARS-CoV-2仍在持續(xù)進(jìn)化，那么，原始SARS-CoV-2免疫印記的B細(xì)胞進(jìn)化產(chǎn)生的廣譜中和活性能否覆蓋當(dāng)前以及未來(lái)的變異株呢？

2025年7月4日，左騰/江力瑋研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王海波研究團(tuán)隊(duì)，在Cell Reports雜志發(fā)表了題為A rare B cell clonotype imprinted by ancestral SARS-CoV-2 develops cross-sarbecovirusneutralization in immune recalls的研究論文。該研究表明，原始株SARS-CoV-2免疫印記的B細(xì)胞在Omicron系列變異株引起的免疫應(yīng)答中，可進(jìn)化產(chǎn)生針對(duì)當(dāng)前所有SARS-CoV-2變異株甚至針對(duì)多種沙貝病毒的廣譜中和活性。該發(fā)現(xiàn)對(duì)于迭代SARS-CoV-2疫苗和開(kāi)發(fā)泛沙貝病毒廣譜疫苗具有重要指導(dǎo)意義。

在之前的一項(xiàng)研究中，左騰/江力瑋研究團(tuán)隊(duì)從兩名mRNA疫苗接種者感染BA.5或BF.7后約兩個(gè)月 (T1時(shí)間點(diǎn)) 的外周血樣本中，分離得到多株中和活性覆蓋原始SARS-CoV-2毒株至EG.5.1變異株的廣譜中和抗體【2】。在本項(xiàng)研究中，該團(tuán)隊(duì)對(duì)這兩名疫苗接種者體內(nèi)由mRNA疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的記憶B細(xì)胞進(jìn)行了持續(xù)追蹤。該團(tuán)隊(duì)連續(xù)采集了兩名疫苗接種者感染BA.5或BF.7后3個(gè)月（T2時(shí)間點(diǎn)），6個(gè)月（T3時(shí)間點(diǎn)）和9個(gè)月（T4時(shí)間點(diǎn)）的外周血樣本。其中1號(hào)疫苗接種者（Donor 1）在T4時(shí)間點(diǎn)前10天經(jīng)歷第二次感染，當(dāng)時(shí)的流行毒株為EG.5.1；而2號(hào)疫苗接種者（Donor 1）在此期間沒(méi)有出現(xiàn)新的感染情況。

該團(tuán)隊(duì)利用原始株刺突蛋白（WT spike）作為抗原“釣餌”對(duì)這些外周血樣本進(jìn)行了單個(gè) B 細(xì)胞分選。發(fā)現(xiàn)Donor 1的抗原特異性 B 細(xì)胞的比例從 T1 到 T3 逐漸下降，然后在 T4 出現(xiàn)回升。意外的是，Donor 2的變化趨勢(shì)與Donor 1相同，也是先降后升。因此，該團(tuán)隊(duì)推測(cè)Donor 2在 T3 到 T4 之間可能經(jīng)歷了一次無(wú)癥狀感染。隨后，該團(tuán)隊(duì)對(duì)這些抗原特異性B細(xì)胞進(jìn)行了分選，然后將其重鏈和輕鏈可變區(qū)克隆到抗體表達(dá)載體。該團(tuán)隊(duì)最終共克隆得到632株單克隆抗體（包括此前發(fā)表的來(lái)自T1時(shí)間點(diǎn)的抗體）。通過(guò)對(duì)這些抗體進(jìn)行功能和序列分析，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與一次感染后（T1至T3時(shí)間點(diǎn)）分離的抗體相比，二次感染后（T4時(shí)間點(diǎn)）分離的抗體明顯具有更優(yōu)異的廣譜性與中和強(qiáng)度，并且累積了更多的體細(xì)胞高頻突變。這些結(jié)果表明，原始SARS-CoV-2誘導(dǎo)產(chǎn)生的記憶B細(xì)胞能在后續(xù)Omicron引起的免疫應(yīng)答中進(jìn)入生發(fā)中心，進(jìn)行新一輪的親和力成熟，從而獲得更高的廣譜性與中和強(qiáng)度。

值得一提的是，T4時(shí)間點(diǎn)的抗體中有11株抗體表現(xiàn)出對(duì)所有新冠變異株（從WT到KP.3）的強(qiáng)效中和活性，其中5株抗體屬于常見(jiàn)的IGHV3-53/3-66公共抗體家族，而其余6株抗體則都屬于一個(gè)罕見(jiàn)的IGHV3-74基因編碼的克隆型。另外，部分IGHV3-74抗體能夠交叉中和其他沙貝病毒，而其中廣譜性最好的抗體為KXD355，能夠中和SARS-CoV-1，Pangolin-GD，Pangolin-GX，RaTG13-T372A，WIV16和Khosta-2。為揭示KXD355發(fā)揮廣譜中和活性的分子機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡解析了KXD355與SARS-CoV-2 WT spike三聚體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)KXD355識(shí)別一個(gè)由F342，N343，T345，R346，L368，S371，F(xiàn)374，W436，N439，N440，L441，K444，V445，G446，P499和 T500等氨基酸殘基組成的全新表位。該表位與先前報(bào)道到RBD-3和RBD-5表位存在部分重疊。通過(guò)結(jié)合這個(gè)表位，IGHV3-74抗體可以阻斷刺突蛋白的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）與SARS-CoV-2受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）的結(jié)合。有意思的是，SARS-CoV-1，Pangolin-GD，Pangolin-GX，RaTG13-T372A，WIV16和Khosta-2等沙貝病毒在該表位累積了大量突變，但還是能被KXD355中和。結(jié)構(gòu)分析表明，KXD355主要通過(guò)一個(gè)較長(zhǎng)的CDRH3（19個(gè)氨基酸）與其表位相互作用，而其中的相互作用類型主要是疏水相互作用與范德華力，因此KXD355對(duì)其表位的變異具有高度耐受性。

綜合上述結(jié)果，該團(tuán)隊(duì)提出可以利用原始SARS-CoV-2的免疫印記開(kāi)發(fā)針對(duì)所有SARS-CoV-2變異株甚至針對(duì)其他沙貝病毒的廣譜疫苗。此外，該團(tuán)隊(duì)還指出識(shí)別新型表位的超廣譜中和抗體KXD355是應(yīng)對(duì)SARS-CoV-2新型變異株和其他沙貝病毒的潛在藥物。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00735-1

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1.Wang, Z., et al., Ancestral SARS-CoV-2 immune imprinting persists on RBD but not NTD after sequential Omicron infections.iScience, 2025. 28(1): p. 111557.

2.Li, L., et al., Breakthrough infection elicits hypermutated IGHV3-53/3-66 public antibodies with broad and potent neutralizing activity against SARS-CoV-2 variants including the emerging EG.5 lineages.PLoS Pathog, 2023. 19(12): p. e1011856.

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