RNA療法憑借激活模式識(shí)別受體（如RIG-I）誘導(dǎo)抗腫瘤免疫、調(diào)控基因表達(dá)或編碼治療性蛋白的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在腫瘤、感染性疾病及遺傳病治療領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊前景。然而，RNA分子易被血清核酸酶降解、生物利用度低，且缺乏腫瘤選擇性，易引發(fā)脫靶毒性，這些問題嚴(yán)重制約了其臨床應(yīng)用。

現(xiàn)有遞送策略如直接瘤內(nèi)注射（侵入性強(qiáng)）、納米顆粒（靶向性不足）、脂質(zhì)體（生物利用度低）等均存在明顯缺陷，未能有效突破上述瓶頸。

7月16日，耶魯大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine雜志發(fā)表的一項(xiàng)突破性研究，為RNA療法的系統(tǒng)性遞送帶來了新希望。他們開發(fā)了一種名為TMAB3的單克隆抗體，能夠通過非共價(jià)結(jié)合方式與RNA形成穩(wěn)定復(fù)合物，經(jīng)靜脈注射后可靶向遞送治療性RNA至胰腺癌、髓母細(xì)胞瘤、黑色素瘤等多種小鼠腫瘤模型，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期。

該研究的核心突破在于解決了RNA療法系統(tǒng)性給藥后的靶向遞送難題，TMAB3對(duì)RNA具有高親和力（KD達(dá)納摩爾級(jí)），可形成直徑約15.4nm的穩(wěn)定復(fù)合物，不僅能保護(hù)RNA免遭降解，還可依賴癌細(xì)胞高表達(dá)的ENT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白穿透細(xì)胞膜，實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織的特異性富集，其遞送效率較正常細(xì)胞高出1500倍。

TMAB3的設(shè)計(jì)靈感源于狼瘡患者體內(nèi)一種靶向DNA的自身抗體3E10。研究人員通過理性設(shè)計(jì)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化：將CDR1區(qū)第31位的天冬氨酸（D）替換為天冬酰胺（N），以擴(kuò)大帶正電荷的核酸結(jié)合口袋；同時(shí)融合人源IgG1 Fc段，降低免疫原性。

在結(jié)合特性上，TMAB3對(duì)RNA的親和力高于親本抗體TMAB1，且兼具結(jié)合DNA的能力，可與多種RNA分子（如89nt的RIG-I激動(dòng)劑3p-hpRNA、886nt的GFP mRNA、22nt siRNA）形成穩(wěn)定復(fù)合物。實(shí)驗(yàn)顯示，該復(fù)合物在溶液中可穩(wěn)定存在至少2周，且能有效保護(hù)3p-hpRNA免受核酸酶降解。

圖1. TMAB3非共價(jià)結(jié)合3p-hpRNA并將其傳遞到細(xì)胞中激活RIG-I

在體內(nèi)靶向腫瘤特性的測(cè)試中，TMAB3/3p-hpRNA復(fù)合物展現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果：

• 胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）模型中，治療組小鼠中位生存期達(dá)56天，較對(duì)照組（18天）提升超3倍，且RNA在腫瘤細(xì)胞（EpCAM?）中的富集度較腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞（CD45?）高1500倍；

• 髓母細(xì)胞瘤（顱內(nèi)模型）中，單劑量TMAB3/3p-hpRNA顯著降低腫瘤負(fù)荷，與替莫唑胺相比雖腫瘤負(fù)荷有所減少，但差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.08）

• 黑色素瘤模型中，三次靜脈注射后，腫瘤生長(zhǎng)被顯著抑制，且小鼠體重穩(wěn)定。

圖2. TMAB3/3p-hpRNA在三類腫瘤模型中顯著延長(zhǎng)生存期并抑制腫瘤生長(zhǎng)

深入機(jī)制研究表明，TMAB3的核心功能在于將RIG-I激動(dòng)劑3p-hpRNA（其5’端具有激活RIG-I所必需的三磷酸結(jié)構(gòu)）高效遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而激活腫瘤細(xì)胞固有的免疫應(yīng)答通路。

圖3. 腫瘤scRNA測(cè)序顯示，TMAB3/3p-hpRNA處理后T細(xì)胞活化增加

總結(jié)來說，TMAB3可通過非共價(jià)結(jié)合RNA形成穩(wěn)定復(fù)合物，利用癌細(xì)胞高表達(dá)的ENT2特異性穿透，解決了系統(tǒng)性RNA遞送的靶向性和穩(wěn)定性問題。在胰腺癌（基質(zhì)致密）、髓母細(xì)胞瘤（血腦屏障）等難治腫瘤中顯示療效，且依賴免疫激活（CD8?T細(xì)胞），為免疫冷腫瘤提供新策略。

注：文章圖片均來自Science Translational Medicine

參考資料：

Elias Quijano et al. Systemic administration of an RNA binding and cell-penetrating antibody targets therapeutic RNA to multiple mouse models of cancer. Science Translational Medicine（2025）

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk1868

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