文獻來源： 曹萌, 丁力承, 胡延臣, 等. 藥品連續制造全球監管發展現狀與思考[J]. 中國藥事, 2022, 36(4): 364-376. DOI:10.16153/j.1002-7777.2022.04.001.

核心內容：

ICH Q13相關內容概述。

Q13 指南所指“連續制造”涉及生產過程中 輸入物料的持續投料，物料的持續轉化，以及輸 出物料的同步去除。僅單個單元操作為連續，且該單元變更對下游和上游不產生直接且即時影響的情況，通常不看做真正意義的“連續”。連續制造的模式可分3類，即“批量+連續”“原料連續+制劑連續”以及“端到端連續”。雖然也需要明確批次，但不同于批量制造的 是，連續制造可以通過輸入/輸出物料、生產時間等因素來定義批次。此外，指南要求考慮整體方法制定控制策略，科學地研究生產輸出的變更、連續工藝確證等新的方法，鼓勵充分運用過程分析技術(Process Analytical Technology, PAT)和實時放行檢驗(Real-TimeReleaseTesting, RTRT)等。

Comment：也就是說，單步連續流反應并不是真正意義上的連續。所以，嘗試連續流反應，可以先做一些單步連續，這樣不管是入門還是注冊，都要簡單很多。

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各監管機構關于連續制造關鍵點監管考量橫向對比

關鍵點

ICH Q13考量

FDA考量

PDMA考量

批定義

批量描述

1)定義可以為:

·輸出物料量;

·輸入物料量;

·規定質量流量下運行時間;

·其他科學合理定義

2)應證明批量范圍合理性，并應描述實現方法。超出批準范圍的變更，均應有數據支持并經批準或報告。

3)應明確批間一致性和系統穩健性量化指標

1)定義可以為:

·生產時間段;

·加工的物料量;

·產出的物料量;

·生產變異(如不同原料批)

2) 生產前應確定實際批量;

3) 時間定義的批次必須建立物料可追溯性聯系

1)定義可以為:

·運行時間和速度;

·輸人物料量;

輸出物料量;

2) 批量應在驗證的范圍內

3) 最小批量:可基于生產設備性能或半連續、按批生產工藝的批量確定;

最大批量:可根據延長運行時間下質量風險評估和工藝驗證結果來確定

控制策略

1)應考慮連續制造特殊性和ICHQ8-Q11，使用整體策略。

2)輸人物料:

對于納入藥典的物料，其特性研究和控制可能更嚴。

3)工藝監控:

闡述參數決策的方法;

避免掩蓋波動或變化;

論證采樣計劃和數據分析:

確定數據空缺應急方法

4)系統操作:

·建立啟動、關閉、暫停以及處理擾動的程序;

·證明瞬時和暫停事件處置合理性;

5)物料分流和收集:

·應描述和論證其策略;

·應適當地納入安全性閾值

6)實時放行(RTRT):

·可應用于輸出物料的質量:

·并非強制要求;

·超標或超趨勢應調查

7)設備和系統集成:

應描述和說明對輸出物料質量及其控制關鍵點。

1)應該考慮非預期和預期的變異。重點關注擾動風險。

2)輸人物料:

連續制造可能需要對藥典標準以外的輸入物質屬性進行額外的表征和控制。

3)工藝監控:

利用 PAT 工具檢測和控制工藝參數、物料、產品屬性的實時信息；

4)取樣:

應了解樣品和CPP、CQA間的關系。

5)主動控制參數應能夠實時調整;詳細說明CPP、CQA

的控制限度。

6)實時放行(RTRT):

鼓勵用于成品質量檢測;應特別考慮取樣策略;·應考慮多批次的方差以解釋批內和批間變異。

7)設備:

單元和集成設備均應確認;

應全程考慮設備失效情況;

清潔頻率應基于已運行時間、加工的物料量、工藝條件、歷史偏差以及產品轉換。

8)系統集成，數據處理:

·自控系統應集成常規運行決策和物料處置決策;

·應能進行超限報警;

·措施應與事件風險相稱。

1)有益控制策略需更靈活的處理。

2)輸人物料:

·可參考批制造工藝中設計空間、過程控制等策略;

·一般不涉及從研發到商業化生產規模的批量放大，更易應用過程控制策略

3)工藝監控:

更宜采用PAT監控

4)控制策略考慮因素:

·產品質量的影響;

研發獲得的知識;

風險評估的結果;

特定的考慮要素

5)設備和系統;

·應了解單元操作內部或之間

的過程動態

確保可追溯性，如 RTD;

明確變異對下游影響

工藝驗證（方法、規模、批次）

1)除了使用多批次的傳統工藝驗證方法之外，還可以使用連續工藝確證方法

2)對于連續工藝確證方案中的控制策略應證明其充分性。

3)使用連續工藝確證方法來支持產品首次上市時，申請人應明確，在何條件下確認活動可充分支持商業化規模工藝

1)工藝驗證階段可以并行且相互關聯

2)PPQ還應證明生產工藝隨著時間推移(從開機到關機以及從個批次到另一個批次)的可重復性;方案應包括工藝穩定性措施以及可接受標準

3)應考慮產品整個生命周期內持續工藝確認的監測需求

1)驗證規模:

工藝驗證批不需全部以最大批量，但至少有1批應按最大批量生產

2)驗證批次數:按加工時間定批時，若開發階段質量沒有時序變化，則無需按最長加工時間生產3批。

穩定性

1)穩定性數據資料參考批制造相關要求

2)其他指導原則(如ICH Q1A)中規定的使用中試規模批次(如至少為全部生產規模的十分之一)進行穩定性研究的概念，可能不適用于連續制造。

1)用于確定成品貨架期的穩定性數據資料參考批制造相關要求

2)ICH Q1要求應提供至少3批的穩定性數據，各批應盡可能使用不同批的原料藥3)穩定性批的生產運行時間可以較短，前提是該工藝已建立受控狀態并在長時間運行時維持受控狀態

1)重點考量產品在工藝中的任何采樣時間點生產質量可比，而非生產規模。

2)滿足條件的批次在應用于商業生產方面都具有足夠的代表性，批次大小的變化不一定會對穩定性構成重大風險

3)提供至少3批，或單批次的變動期間取樣并引入可變性

批制造到連續制造工藝變更

1 ) 變更應制定適當控制策略

2 ) 輸出物料應質量相當

3 ) 可比性：

?基于科學和風險的方法；

?評估是否需要額外的生物等效性、非臨床或臨床研究以及穩定性數據

1 ) 申報策略：

?需批準的補充申請（PAS)

?鼓勵在進行研究之前與FDA討論擬變更和橋接策略

2 ) 評估應包括各單元操作、工藝參數、設備、CQA和控制策略的比較

未有特別描述

申報資料要求

1 ) 指南附有CTD指導；

2 ) 明確CTD文件編排：

?生產工藝開發；

?批次定義；

?生產工藝和工藝控制描述；

?關鍵步驟和中間體控制；

?質量標準/分析方法；

?質量標準制定依據；

?區域信息；等。

1 ) 指南附有連續制造特有信息的編排建議：

2 ) 明確CTD文件編排：

?藥品研發；

?生產；

?藥品控制

1） 參考： Sakura Bloom Tablets P2 Mock部分模版。

2）提供CTD編排建議：

? 2.3.P.2 “藥品研發”；

?2.3.P.3 “生產”；

?2.3.P.5 “藥品控制”。

Comment：文章對比了不同機構對于連續制造監管的的考量對比，具有一定的參考價值。另外，作者還從監管的角度進行了討論和思考，感興趣的話可以讀一下原文。

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