最近的大規模多組學研究已經表征了食管鱗狀細胞癌 (ESCC) 的異質性,但不一致的臨床管理阻礙了預后標志物的識別和患者分層。2025年7月17日,復旦大學陳海泉、李斌、曹志偉共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=52.7)在線發表題為“Comprehensive genomic and transcriptomic analyses reveal prognostic stratification for esophageal squamous cell carcinoma”的研究論文。該研究提供了寶貴的資源和見解,有助于在精準醫療和靶向治療時代更好地理解食管鱗狀細胞癌(ESCC)。研究團隊對來自ECTOP-2002研究的203名具有完整臨床信息的患者進行了基因組和轉錄組分析。粘蛋白家族的突變以及APOBEC標記與不良預后相關。相反,上皮角化 (EpK) 通路的激活與良好的預后和較低的化療后復發率密切相關。獨立驗證支持S100A8+S100A9復合物作為EpK通路的關鍵標志物。此外,研究團隊建立了一個預后分層系統,FU-ESCC亞型,該系統定義了三種具有不同分子和臨床特征的亞型。EpK激活亞型保留了健康鱗狀上皮細胞的特征,S100A8+S100A9復合物高表達,且預后良好。癌癥相關成纖維細胞(CAF)富集亞型FAP和波形蛋白表達增高,CAFs豐富,增殖活性高,且預后不良。免疫沙漠亞型的特點是免疫浸潤低、免疫信號傳導受抑制,預后同樣不良。

食管癌是全球最致命的惡性腫瘤之一,發病率位居第11位,癌癥相關死亡率位居第7位。全球每年報告的新發病例估計為510,716例,死亡病例估計為445,129例。食管鱗狀細胞癌 (ESCC) 是中國食管癌的主要組織學亞型,約占確診病例的85%-90%。盡管手術技術、化療方案和圍手術期護理不斷改進,ESCC的預后仍然不容樂觀。許多患者確診時已為晚期,即使接受根治性食管切除術后仍會出現局部區域復發或遠處轉移。此外,ESCC具有明顯的腫瘤間和腫瘤內異質性,缺乏明確的分子亞型和明確的驅動突變,患者的臨床預后差異很大。這些局限性阻礙了有效靶向治療的發展,也制約了臨床管理的優化。近期,對ESCC開展了多項大規模研究,包括全基因組/外顯子組測序 (WGS/WES)、RNA 測序、蛋白質組學/磷酸化蛋白質組學和代謝組學,揭示了ESCC的復雜性。TP53、CCND1、CDKN2A、FAT1、NFE2L2和RB1的體細胞變異已被鑒定為顯著突變基因。一項國際ESCC綜合分析顯示,不同人群的體細胞突變譜存在顯著異質性,提示存在人群特異性突變特征,尤其是在亞洲人群中。一項涉及1,930名亞洲患者的大規模基因組研究一致發現,TP53、MUC16、NOTCH1、CSMD3、KMT2D、FAT1和LRP1B存在高頻突變。同樣,中國患者的全基因組測序也揭示了類似的突變景觀,并進一步表明NFE2L2突變顯著與不良預后相關。在通路水平上,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4的突變會破壞Hippo通路,而NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3或FBXW7的突變會導致Notch信號通路失調。此外,突變標簽分析顯示,載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣 (APOBEC) 相關標簽在大多數情況下普遍存在,且與腫瘤分期相關。單細胞空間轉錄組圖譜描繪了食管鱗狀細胞癌 (ESCC) 的進化軌跡,揭示了具有去分化和侵襲性特征的增殖性上皮亞群驅動腫瘤進展。通過JAG1–NOTCH1信號傳導,這些細胞重塑上皮-基質界面,誘導CAF-Epi微環境的形成,從而促進腫瘤進展和免疫逃逸。補充上述見解,蛋白質組學和代謝組學分析表明,ESCC中的免疫抑制微環境簇以肌酸積累和己糖激酶3 (HK3) 缺乏為特征,這表明重編程的巨噬細胞代謝驅動M2樣腫瘤相關巨噬細胞極化。此外,磷酸化蛋白質組學分析發現高危ESCC亞型中CDC樣激酶1 (CLK1) 信號異常激活,由蛋白磷酸酶1 (PP1) 抑制劑如CD2BP2和WBP11驅動。臨床前模型表明,該亞型對CLK1抑制表現出治療脆弱性。然而,大多數基因組或轉錄組研究缺乏標準化的臨床管理、長期隨訪和全面的臨床數據,限制了預后分析的發展,以及可靠的生物標志物和預后相關患者分層策略的發現。為了彌補這一空白,研究團隊收集了參與ECTOP-2002隨機臨床試驗(臨床試驗注冊號:NCT01807936)的203例患者的手術切除標本。ECTOP-2002研究是一項前瞻性對照試驗,比較了食管切除術、三野淋巴結清掃術和兩野淋巴結清掃術的效果。該隊列注釋詳盡,顯示五年總生存率為63%,且僅與疾病分期相關,提示其可作為研究預后相關分子特征的寶貴資源。為了鑒定與食管鱗狀細胞癌 (ESCC) 預后相關的分子事件并建立預后風險分層系統,研究團隊對配對的腫瘤和鄰近非腫瘤組織進行了全基因組測序 (WGS) 和RNA測序。通過整合基因組學和轉錄組學分析,本研究旨在揭示與生存相關的生物標志物和亞型,從而加深對ESCC進展的理解并支持臨床管理。該研究對食管鱗狀細胞癌(ESCC)的基因組和轉錄組變異進行了全面分析,并探討了它們與臨床預后的關系。在基因組水平上,研究團隊鑒定了體細胞突變譜和突變特征,這與既往研究結果基本一致。腫瘤突變負荷 (TMB) 并非未接受新輔助治療患者的預后因素,而淋巴結轉移 (LNM) 是與不良預后相關的最重要因素。值得注意的是,MUC5B、MUC12和MUC17基因突變與不良臨床預后顯著相關。在轉錄組水平上,研究團隊觀察到 LNM 和晚期臨床分期患者中上皮角化 (EpK) 通路持續上調。進一步分析證實,EpK通路的激活與良好預后顯著相關。此外,研究團隊證明了S100A8?+?S100A9蛋白復合物可作為評估EpK通路激活的可靠免疫熒光標記物。重要的是,研究團隊提出了一個與預后相關的分子分類系統——FU-ESCC亞型,該系統根據不同的分子特征將患者分為三組。EpK激活亞型與良好的預后和化療后較低的復發率相關。相反,癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 富集亞型和免疫沙漠亞型均表現出不良預后,但在腫瘤微環境組成中表現出顯著的異質性。總之,這些發現強調了ESCC的分子異質性,并為未來的個性化治療方法提供了寶貴的見解。

圖1 研究的總體設計和臨床特征(圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy)
原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41392-025-02306-8