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HER2陽性乳腺癌治療變革中，腫瘤浸潤細胞（TILs）是影響新輔助治療反應的關鍵因素。

乳腺癌是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一，其不同分子亞型的生物學特征及臨床轉歸呈現出顯著差異。其中，HER2陽性乳腺癌因具有顯著的侵襲性表型和不良預后特征，始終是乳腺癌研究領域的重要方向。近年來，TILs因其在腫瘤免疫應答中的重要作用而在腫瘤學領域受到廣泛關注，多項研究證實TILs在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中具有重要價值。研究表示，高TILs的水平已被證明與治療反應和生存結果相關，尤其是在三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌中[1,2]。2025年4月，《

Oncologist

Tumor-infiltrating lymphocytes as predictive biomarkers in neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer

研究設計

本研究為一項回顧性單中心分析，研究者回顧了435名接受新輔助治療的乳腺癌患者，根據TIL水平對患者進行分層，過程如圖1所示。這些患者均接受了由蒽環類藥物、紫衫烷、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗組成的新輔助治療方案，每三周靜脈注射一次。研究主要終點為病理完全緩解率（pCR），次要終點為無病生存期（DFS)，定義為從首次開始新輔助治療到復發或最后一次對照日期的時間。

圖1. 接受新輔助治療的乳腺癌患者的選擇過程

TILs的評估主要基于使用蘇木精和伊紅染色的腫瘤組織切片進行，評估遵循國際TILs工作組的建議。TIL水平被分為低（TILs：0%-10%）、中（TILs：10%-40%）和高（TILs：＞40%）。所有TIL評估過程由一位不知情患者結果的病理學家進行。此外，研究還考慮了其他臨床和病理變量，如Ki67水平、腫瘤大小和淋巴結狀態等。

研究結果

1 患者特征

研究納入了136例診斷為HER2陽性乳腺癌的患者，人群特征如表1所示。這些患者的平均年齡是50.8歲，均為女性。其中，60.2%的患者HR陽性，46.3%的患者為中TIL水平，26.5%的患者為高TIL水平。

表1. 患者特征和人口統計學

同時，研究者還比較了基線高水平和低水平TILs組的各種臨床和病理變量（圖3）。TIL≥40%組和TIL＜40%組的中位隨訪時間為33.6個月。TIL臨界值為40%時，除腫瘤分級外，大多數參數無統計學意義差異，腫瘤分級在TIL≥40%組中顯著升高（P=0.01）。

表2. 基線TIL≥40組和TIL＜40組的變量比較

2 pCR率與TIL水平的相關性

研究發現，高TIL水平與更高的pCR率顯著相關（60.32% vs. 39.73%，p=0.02），特別是TIL水平高于40%閾值的情況下，這表明TIL水平是預測pCR的重要指標（圖2）。

圖2. TIL組的病理完全緩解率

logistic分析進一步發現，淋巴結受累（P=0.004，OR=1.805）和TIL≥40%（P=0.010，OR=4.998）是pCR的重要預測因素。TIL≥10%在單因素分析中顯示出與pCR相關，但在回歸模型中沒有統計學意義（P=0.470，OR=1.453）。這些結果證明了TIL≥40%作為治療反應可靠預測指標的潛力，且較高的TIL水平對于識別可能從新輔助治療中受益的患者有特別價值。

3 DFS與TIL水平的相關性

在DFS分析中，TIL水平未顯示出顯著預后價值：TIL＜10%組（平均DFS為84.3個月，95%Cl，72.9個月-95.7個月）與TIL≥10%組（平均DFS為89.0個月，95%Cl，77.3個月-100.8個月）差異無統計學意義（P=0.868）（圖3）。但值得注意的是，TIL≥40%患者的平均DFS為106.4個月（95%Cl，95.9個月-116.9個月），顯著高于TIL＜40%組的80.9個月（95%Cl，71.4個月-90.5個月）（P =0.062）。盡管未達統計學顯著性，但也表明TIL≥40%的患者有潛在的DFS獲益趨勢。此外，高TIL組的DFS趨勢有所改善，3年高TIL組生存率為91.9% ，低TIL組為80.7%，這一趨勢仍提示TIL水平對長期生存可能具有積極影響。

圖3. TIL和Ki67組的病理緩解率（pCR)

4 Ki67水平與TIL水平對治療反應的影響

在TIL水平較低的患者中，高Ki67表達與更好的pCR率相關（57.10% vs. 30.80%，P=0.010）（圖4）。而在高TIL患者中，高Ki67和低Ki67組之間沒有顯著差異（P = 0.317）。這一結果提示，TIL豐度可能動態調節Ki67表達與治療反應的相關性，在TIL富集的微環境中，Ki67抑制劑可能具有更穩定的療效響應特征。

圖4. TIL和Ki67組的病理緩解率（pCR)

5 安全性

盡管該研究未詳細報告不良反應的具體數據，但其他相關研究顯示，在HER2陽性乳腺癌的新輔助治療中，使用蒽環類和抗HER2治療的不良反應主要集中在心臟毒性、骨髓抑制和胃腸道反應等方面[4]。例如，蒽環類藥物的心臟毒性可能導致心功能下降，表現為左心室射血分數（LVEF）降低。通過合理調整劑量和監測，這些不良反應通常可以得到有效管理。此外，抗HER2治療（如曲妥珠單抗）也可能引發心肌病等心臟不良事件，但發生率相對較低。在本研究中，未報告與TIL水平相關的特殊不良反應。

研究總結

本研究強調了TILs在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的預測潛力。TIL水平與pCR和DFS顯著相關，提示其可作為預后和治療反應的生物標志物。在臨床實踐中，TILs的評估有助于制定個性化治療方案，優化治療效果。未來需進一步驗證TILs的作用機制，標準化評估方法，進一步探索其在乳腺癌精準診療中的應用潛力。

參考文獻：

[1].Salgado R, Denkert C, Campbell C, et al. Tumor-infiltrating lym-phocytes and associations with pathological complete response and event-free survival in HER2-positive early-stage breast cancer treated with lapatinib and trastuzumab: a secondary analysis of the NeoALTTO trial. JAMA Oncol. 2015;1:448-454.

[2].韓佳雯,蘇婷婷,徐元兵,等.腫瘤浸潤淋巴細胞在三陰性乳腺癌新輔助化療預測價值中的研究進展[J].中國腫瘤臨床,2023,50(19):1011-1016.

[3].K?n?ko?lu O, Alt?nta? YE, Y?ld?z A, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes as predictive biomarkers in neoadjuvant treatment of HER2-positive breast cancer. Oncologist. 2025;30(4):oyaf054.

[4].Cathcart-Rake EJ, Tevaarwerk AJ, Haddad TC, et al. Advances in the care of breast cancer survivors. BMJ. 2023 Sep 18;382:e071565.

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