導讀

南京大學化學化工學院陸紅健教授團隊，通過在溫和條件下使用市售O-二苯基膦羥胺（DPPH）對吡咯烷進行 α-位N-原子插入的新策略，一步將吡咯烷骨架轉化為四氫噠嗪骨架，經簡單還原或氧化可無縫銜接地得到飽和1,2-哌嗪或芳香噠嗪，實現多氧化態1,2-二氮六元環的快速獲取，打破了傳統冗長的合成路線的束縛，彌補了N-原子插入一飽和雜環骨架編輯領域的空白。成果以“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”為題，2025年07月18日在線發表于

Science

單原子操控的原子插入或刪除技術作為分子骨架編輯的重要手段，能夠直接改造分子骨架，從而避免復雜的從頭合成過程，提供了與傳統合成方法截然不同的優勢。相比傳統的從頭合成方法，單原子編輯技術不僅簡化了逆合成分析，減少了繁瑣的反應步驟，還能快速突破現有合成路線的瓶頸，為有機化學家提供全新的分子設計視角。含氮分子廣泛存在于天然產物和生物體內，包括生物堿、蛋白質、核酸、氨基酸等。氮原子在分子性質中發揮關鍵作用，例如溶解性、氫鍵作用、極性和生物活性等。因此，氮原子編輯提供了一種強大的分子多樣化策略。近幾年本課題組一直致力于氮原子操控的骨架編輯領域的研究，在氮刪除領域取得了眾多前瞻性和開拓性的研究成果：

J. Org. Chem.

Angew. Chem. Int. Ed.

Nat. Commun.

Nat. Synth.

Nat. Commun.

Acc. Chem.

ACS Catal.

含氮雜環化合物（N-雜環）是醫藥化學中最重要且多功能的骨架之一，是調節分子識別、藥物動力學以及理化性質的關鍵元素。最常見的骨架包括六元的吡啶和哌啶，五元的吡咯烷等（圖1A）。鑒于它們的廣泛性和結構多樣性，開發直接編輯N-雜環的策略具有實際意義。最近，多個課題組利用π鍵活化路徑對N-雜芳香族體系的氮插入反應研究并取得了非常出色的成果（圖1B）；但直接向飽和氮雜環插入氮原子形成二氮雜環仍未見報道，這是因為缺乏共軛體系，π鍵活化路徑受到極大限制，同時選擇性地裂解和重新形成C–N或C–C鍵則要求對反應性和選擇性具有極高的控制能力。本文報道了一種新型的氮原子插入策略：利用商業化試劑O-二苯基磷酰基羥胺（DPPH）（圖1C），將氮雜環-吡咯烷骨架轉化為二氮雜環-四氫噠嗪骨架化合物。該轉化操作簡便、條件溫和且具有優異的官能團兼容性。所得四氫噠嗪同時具備親核性氨基（NH）和活性碳氮雙鍵（C=N），可選擇性還原或氧化得到飽和1,2-哌嗪或芳香噠嗪，而這些結構在最近的藥物得到了越來越多的應用（圖1D）。

Fig.1. N-Atom Insertion Strategies in N-Heterocycles. (A) U.S. FDA-Approved new small molecule drugs (2013?2023). (B) N-atom insertion into aromatic N-heterocylces. (C) N-atom insertion into saturated pyrrolidines. (D) Natural products or drug molecules containing tetrahydropyridazine and its redox congeners.

研究團隊通過對反應進行系統性的條件篩選，確定了最佳反應條件：對于取代的吡咯烷底物順式全氫異吲哚1a在條件（DPPH, K2CO3, THF/H?O, 65 °C, 12hr）下能以68%核磁收率得到插氮產物1b（圖2A）；后續通過關鍵中間體的監測、1?N標記等實驗巧妙地論證出了反應的機理（圖2C）。

Fig.2. Optimization of reaction conditions and mechanistic studies. (A) Optimization of reaction conditions. (B) Experimental evidence of key intermediates. (C) Proposed mechanism. (D) 1?N experiment and the reaction of diaziridine.

該研究中的氮原子插入策略展現出卓越的底物普適性與官能團兼容性，適用于幾乎所有類型的吡咯烷，包括帶有烷基、芳基、酯基、酰胺基，甚至復雜并環、螺環和橋環結構的底物（圖3A）。并且底物大都來自于商品化藥物的片段，為后期直接應用提供了廣泛的案例。更重要的是四氫噠嗪經還原即可一次構建全飽和1,2-哌嗪；經氧化則順利得到芳香噠嗪，為多氧化態骨架快速互換鋪平道路（圖3B、3C）。

Fig. 3. Editing pyrrolidine skeleton and transformations of tetrahydropyridazines.

隨后團隊將該氮原子插入策略直接應用于復雜活性分子與同位素標記上（圖4）。作者對(±)-降煙堿、simpinicline、三肽MIF-1 及 seltorexant 片段實現了高效插氮，并借1?N-DPPH 將1?N一步嵌入藥物分子中，為后期代謝及藥效追蹤提供便利。此外，含四氫異喹啉的天然產物四氫罌粟堿也能被擴環為七元二氮環，顯示該策略對不同環張力體系的普適性。

Fig. 4. Editing and labeling bioactive compounds.

該工作通訊單位為南京大學配位化學全國重點實驗室、化學化工學院。南京大學化學化工學院2022級博士研究生李京昊為論文第一作者；2023級碩士研究生唐鵬程和2024級直博生樊陽分別為論文第二和第三作者；陸紅健教授為論文通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金（22271148）、江蘇省自然科學基金（BK20231400）等項目的支持。

文獻詳情：

Jinghao Li et al. ,Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion.Science389,275-281(2025).DOI:10.1126/science.adl4755

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755

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來源：南京大學