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中國人群回顧性研究提示，與HER2零表達(dá)人群相比，HER2低表達(dá)非特殊類型浸潤性乳腺癌的臨床生物學(xué)特征可能受到HR狀態(tài)的影響。

乳腺癌是全球女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中非特殊類型浸潤性乳腺癌（IBC-NST）是最常見的亞型，占浸潤性乳腺癌（IBC）的70%～80%[1–3]。在分子分型指導(dǎo)下，HER2高表達(dá)患者在過去數(shù)年間從多種靶向治療中獲益，療效顯著提升。相比之下，傳統(tǒng)意義的HER2陰性（包括HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)）患者長期缺乏有效的靶向治療選擇。近年來抗體偶聯(lián)藥物（ADC）如德曲妥珠單抗（T-DXd）在HER2低表達(dá)人群中展現(xiàn)出積極療效，引發(fā)臨床關(guān)注。DESTINY‐Breast04研究初步結(jié)果顯示，T-DXd可以顯著延長HER2低表達(dá)患者的總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）[4,5]。然而，關(guān)于HER2低表達(dá)乳腺癌是否具備獨立的生物學(xué)特征及其預(yù)后意義目前仍存在爭議。為進(jìn)一步闡明該群體的臨床特征和預(yù)后趨勢，近期一項基于中國人群的大型回顧性隊列研究[6]，比較了HER2低表達(dá)與HER2零表達(dá)（IHC 0）IBC-NST患者的臨床病理特征、治療模式和生存結(jié)局，旨在為后續(xù)HER2低表達(dá)人群的精準(zhǔn)識別和臨床管理提供支持。本文特此梳理研究主要內(nèi)容，供讀者參考。

研究方法

本研究基于上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫（SJTU-BCDB），回顧性收集了2009年7月至2019年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院和瑞金醫(yī)院接受手術(shù)治療的IBC患者資料，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)篩選最終納入2071例經(jīng)免疫組化（IHC）和熒光原位雜交（FISH）檢測明確為HER2低表達(dá)或HER2零表達(dá)的IBC-NST患者。排除標(biāo)準(zhǔn)包括合并其他組織學(xué)類型、既往其他惡性腫瘤、HER2 IHC為2+但缺乏FISH結(jié)果等情況。

根據(jù)HER2表達(dá)水平，患者被分為兩組：HER2低表達(dá)組：IHC 1+或2+且FISH陰性（n=1618）和HER2零表達(dá)組：IHC 0（n=453）。為進(jìn)一步評估激素受體（HR）狀態(tài)對HER2表達(dá)預(yù)后價值的影響，研究按HR表達(dá)狀態(tài)（陽性或陰性）進(jìn)行了亞組分析。主要研究終點為乳腺癌無病間期（BCFI）和總生存期（OS）。

統(tǒng)計學(xué)分析方面，采用χ2檢驗比較HER2低表達(dá)組與HER2零表達(dá)組的分類變量差異，采用Kaplan-Meier法繪制生存分析曲線，并通過log-rank檢驗進(jìn)行組間比較。進(jìn)一步通過Cox比例風(fēng)險模型評估影響B(tài)CFI和OS的獨立預(yù)后因素，結(jié)果以風(fēng)險比（HR）及95%置信區(qū)間（CI）表示。

研究結(jié)果

總體隊列患者的臨床病理特征與生存預(yù)后分析

HER2低表達(dá)組與HER2零表達(dá)組在年齡構(gòu)成上總體相近（56.1 ± 12.2 vs. 54.7 ± 13.0），但40歲以下人群在HER2零表達(dá)組占比更高（14.8% vs. 11.0%，P=0.027）。HER2低表達(dá)組顯示出更高比例的HR陽性（83.0% vs. 62.9%）、雌激素受體（ER）陽性和孕激素受體（PR）陽性患者，同時Ki67指數(shù)≤20%及腫瘤分級I–II的比例也更高（P<0.001）。此外，該組接受內(nèi)分泌治療的比例明顯更高（79.8% vs. 59.8%），而接受化療的比例相對略低（72.5% vs. 78.1%）。兩組在絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、TNM分期等方面差異不顯著。

表1 基于HER2狀態(tài)分組患者的臨床病理特征

表2 基于HER2狀態(tài)分組患者接受治療情況

在整體患者隊列中，平均中位隨訪時間為79（5-147）個月。Kaplan-Meier分析顯示HER2低表達(dá)組與HER2零表達(dá)組在5年無病間期（BCFI：91.5% vs. 91.9%，P=0.919）和5年總生存期（OS：96.0% vs. 94.7%，P=0.282）方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 總隊列中基于HER2狀態(tài)分組患者的BCFI和OS分析

HR狀態(tài)分層亞組分析

在HR狀態(tài)分層分析中，研究進(jìn)一步探討了HER2表達(dá)水平在HR陽性與HR陰性患者中的臨床特征與預(yù)后差異。

表3 基于HR狀態(tài)分層的HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)患者的臨床病理特征

在HR陽性亞組（n=1628）中，HER2低表達(dá)組（n=1343）與HER2零表達(dá)組（n=285）在年齡分布、絕經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、淋巴結(jié)分期、TNM分期、腫瘤分級、Ki67指數(shù)等方面均無顯著差異，治療方式也高度一致。在隨訪期內(nèi)，兩組患者的生存結(jié)局基本一致，5年BCFI率分別為92.8%和93.2%（P=0.809），5年OS率分別為97.1%和96.1%（P=0.539），結(jié)果表明在HR陽性亞組患者中HER2表達(dá)狀態(tài)對患者的預(yù)后無顯著影響。

圖2 HR陽性患者中HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)患者的BCFI和OS分析

而在HR陰性亞組（n=443）中，HER2低表達(dá)者（n=275）更常見于40歲以上（89.1% vs. 79.8%，P=0.007）及絕經(jīng)后人群（62.2% vs. 51.8%，P=0.031）。但兩組在腫瘤大小、TNM分期、Ki67指數(shù)、腫瘤分級、手術(shù)類型及輔助治療策略等方面基本一致。生存數(shù)據(jù)顯示，兩組患者的5年BCFI率分別為85.3%（HER2低表達(dá)）與89.7%（HER2零表達(dá)），P=0.177；5年OS率分別為90.8%與92.2%，P=0.613。提示在HR陰性亞組中，HER2表達(dá)狀態(tài)與患者預(yù)后亦無顯著關(guān)聯(lián)。

圖3 HR陰性患者中HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)患者的BCFI和OS分析

進(jìn)一步的單因素分析提示，無論HR狀態(tài)如何，HER2狀態(tài)與患者的BCFI或OS均無顯著相關(guān)性（P > 0.005）。

表4 基于HR狀態(tài)分層的HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)患者BCFI和OS的單因素分析

盡管兩組在大多數(shù)病理參數(shù)上相近，但Cox多因素回歸分析提示，HER2低表達(dá)是HR陰性亞組中BCFI的獨立不良預(yù)后因素（HR=1.781，95% CI：1.061–2.989，P=0.029），但與OS無顯著關(guān)聯(lián)。此外，N2–N3期淋巴結(jié)狀態(tài)是BCFI和OS的共同不良預(yù)后因素，PR陰性與較短的BCFI顯著相關(guān)（P=0.002），而ER陰性則與較短的OS顯著相關(guān)（P=0.001）。

表5 基于HR狀態(tài)分層的HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)患者多因素Cox分析

總結(jié)與討論

隨著ADC在HER2低表達(dá)乳腺癌患者中顯示出積極療效，該亞型近年來受到廣泛關(guān)注。然而，其是否具備獨立的生物學(xué)特征仍存在爭議，尤其在不同HR亞型中是否存在潛在的生物學(xué)差異，尚有待進(jìn)一步探究。本研究基于大樣本中國女性IBC-NST患者隊列，探討了HER2低表達(dá)與HER2零表達(dá)IBC-NST的臨床病理特征和預(yù)后差異。

研究結(jié)果顯示，HER2低表達(dá)患者更常見于HR陽性、低分級及低增殖指數(shù)群體，但在總?cè)巳褐信cBCFI和OS無顯著關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步基于HR表達(dá)狀態(tài)進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，在HR陽性患者中HER2表達(dá)狀態(tài)對患者的臨床特征及生存結(jié)局均無明顯影響；而在HR陰性患者中，HER2低表達(dá)與較高復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)，并為BCFI的獨立不良預(yù)后因素。提示HER2表達(dá)狀態(tài)在不同HR背景下可能具有不同的生物學(xué)和臨床意義。

值得注意的是，HER2免疫組化（IHC）評分的判讀主觀性較強(qiáng)，檢測結(jié)果的一致性和準(zhǔn)確性仍是臨床實踐中的挑戰(zhàn)。因此，在HER2低表達(dá)人群的識別中，檢測標(biāo)準(zhǔn)和操作流程的標(biāo)準(zhǔn)化亟需加強(qiáng)。

綜上，盡管HER2低表達(dá)乳腺癌是否為獨立亞型仍存在爭議，但當(dāng)前研究結(jié)果提示HER2低表達(dá)IBC-NST的預(yù)后價值可能受到HR狀態(tài)的影響。在HER2陰性人群中，綜合考慮HER2表達(dá)和HR狀態(tài)有助于更準(zhǔn)確地評估預(yù)后風(fēng)險，并為后續(xù)HER2靶向藥物（如ADC）在低表達(dá)人群中的應(yīng)用提供潛在依據(jù)。

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