本作還是延續前作的主角——伊森·溫特斯，他在前作最后救出妻子米婭后過上了平靜的生活，并且有了可愛的女兒蘿絲。但是突然有一天，《生化危機》的另一個經典角色人物克里斯·雷德菲爾德帶著戰斗小隊闖入伊森家，亂槍將米婭打死，并擄走伊森與蘿絲。之后，鄉村古堡間的搏殺在押送伊森的途中意外翻車，女兒蘿絲不知所蹤，伊森從車中艱難爬出，來到一個恐怖的村莊。

伊森對這個村莊初步調查后發現，這是一個狼人橫行的恐怖村莊，村民們不是在對抗狼人就是被抓去做某種生化試驗。而且這個村莊信奉的母神米蘭達，掌控著四大貴族，即阿契娜·蒂米特雷斯庫、唐娜·貝內文托、薩爾瓦托·莫羅、卡爾·海森伯格。伊森很不幸落入他們手中，并被狼人咬掉了左手的無名指與小拇指。

伊森好不容易逃出狼人的包圍，又落入一座城堡莊園中，城堡莊園的主人是阿契娜·蒂米特雷斯庫。阿契娜是一位高大的女人，她有3個由蟲子變異成的女兒。這些蟲子非常怕戶外的冷空氣，伊森必須利用戶外的冷空氣干掉這3個女兒，才能與阿契娜對決。

伊森利用一把從棺材中得來的短刀迫使阿契娜變回原形——一只飛行的巨獸，并將其殺死后得到一個瓶子。通過詢問商人胖子公爵，伊森得知女兒蘿絲是被母神米蘭達擄走了，必須收集4個瓶子才能找到女兒。

下一個瓶子在人偶師唐娜·貝內文托那里，伊森潛入其人偶基地，通過解密一系列小游戲干掉了唐娜·貝內文托及其人偶，并獲得第二個瓶子。第三個瓶子在村莊水庫的薩爾瓦托·莫羅那里，他可以變成一條巨大的鲇魚怪物但智力非常有限，所以很容易就被伊森干掉并得到第三個瓶子。最后一個瓶子則在村莊中的怪物烏利亞修那里，它是一個貌似“白毛獅王”的怪物，干掉它獲得第四個瓶子。

伊森利用這4個瓶子合成圣臺，打開了通往卡爾·海森伯格工廠的通道，海森伯格類似于美國漫威漫畫《X戰警》中的萬磁王，可以控制磁場與電流。他并不信仰母神米蘭達，反而對其恨之入骨，希望通過伊森與蘿絲的力量殺掉米蘭達。但伊森反對將自己的女兒作為武器，并使用海森伯格自制的機動炮坦克一舉將海森伯格變成的巨型機甲干掉。

伊森在獲得機動炮坦克時發現克里斯·雷德菲爾德也在工廠進行調查，克里斯告訴了伊森真相。原來和伊森生活在一起的米婭是米蘭達偽裝的，她被克里斯的人亂槍射殺后裝死，然后在運尸車中復活并拐走蘿絲。在伊森干掉海森伯格后，米蘭達突然出現并殺掉伊森，玩家只能操作克里斯進行下面的劇情。

克里斯帶領小隊在村莊中調查，在米蘭達的實驗室中獲得了更多真相，并解救出真的米婭。原來米蘭達是保護傘公司創始人史班瑟的老師，她為了復活自己死于西班牙大流感的女兒伊娃，開始研究霉菌病毒。

她用霉菌的傳染媒介“恩賜”感染了四大貴族以及眾多村民，以此做實驗希望找出能充當女兒復活的“容器”。最終，米蘭達將目標鎖定在蘿絲身上。好在伊森并沒有死透，他在復活之后及時趕到米蘭達為女兒伊娃舉行復活儀式的地點，干掉了米蘭達并救出了女兒蘿絲。

此時，伊森已經被霉菌嚴重感染，自知命不久矣的他將女兒托付給克里斯，自己則啟動巨型炸彈與這個恐怖村莊同歸于盡。多年之后，蘿絲已經成長為12歲的少女，當她在伊森·溫特斯墓前匆匆放下看望父親的花時，恰巧克里斯的下屬來給她布置任務。看來，她小小年紀已經變成一件強大的生化武器。

這部《生化危機8村莊》并非傳統意義上的軍事游戲，準確地說屬于恐怖潛行類游戲，只有在最后兩、三個關卡，玩家才能獲得比較豐富的彈藥補給。

雖然本作提供的武器裝備種類不是很豐富，但件件都是游戲中的經典武器：手槍包括LEMI半自動手槍（原型為CZ2075緊湊型手槍）、M1911半自動手槍、VZ61沖鋒手槍、USM-AI沖鋒手槍、柯爾特M1851海軍型轉輪手槍、懷爾德半自動手槍、PZ手炮轉輪手槍、Gyrojet火箭手槍；霰彈槍包括溫徹斯特M1897霰彈槍、雷明頓M870霰彈槍、SYG-12霰彈槍（原型為俄羅斯賽加12霰彈槍）；狙擊步槍只有法國FR-F2狙擊步槍；突擊步槍則包括西格-紹爾MCX步槍、短槍管“龍騎兵”AK步槍。此外，還有M79榴彈發射器、M67破片手榴彈、Mk13閃光震撼彈、TM46反戰車地雷。

以上這些武器裝備都可以在商人胖子公爵的槍械坊里進行改造升級，以獲得更大殺傷力。當然，這些武器中最強力的當屬伊森對付海森伯格時使用的機動炮坦克，其實就是一個裝備重機槍與機關炮的微型履帶式摩托，在本作中幾乎是無敵的存在。

本作在僵尸敵人的設置方面依然保持了《生化危機》系列的高水準，不僅有那種行動緩慢的傳統僵尸，還有行動迅速的狼人僵尸，此外還有吸血莫羅艾卡、飛翅薩姆卡、怪嬰、機械運輸兵、單鉆鐵兵、雙鉆鐵兵、噴射鐵兵、裝甲鐵兵、突擊鐵兵等多種僵尸。不僅種類非常豐富，還具有不同的攻擊與防御力。

為了增加游戲的趣味性，本作依然堅持《生化危機》系列一貫的收集與解密元素。玩家不僅需要通過收集辟邪山羊、日記、留言等來達成某些成就，還需要通過一些解密小游戲推動劇情發展。

總體而言，本作的收集與解密元素、僵尸敵人的模型設計、劇情及關卡的整體設計均延續了《生化危機》的一貫風格與鮮明特色，是非常出色的續作，為世界各地的廣大《生化危機》粉絲和游戲迷獻上一場別開生面的視聽游戲盛宴。

作為第七部與第八部《生化危機》的主角伊森到底死了嗎？筆者認為伊森并沒有死，這一點從本作的劇情對話與CG（ComputerGraphics，計算機圖形學）過場動畫中能看出一些端倪。米蘭達研究的那種霉菌是一種高級智慧生命體，它發現米蘭達與自己的契合度較高，所以選擇賜予她力量讓其成為母神。但后來這個霉菌發現伊森是一個比米蘭達契合度更高的人，所以果斷放棄米蘭達而選擇與伊森融合。

因此，在伊森與米蘭達對決之時，米蘭達才會感覺到自己的力量在迅速流失，這完全是霉菌有意而為之。在本作最后的CG過場動畫中，女兒蘿絲上車行至遠處在隱約中出現了伊森的身影。由于已經與霉菌融合的伊森獲得了霉菌賜予米蘭達的那種可以偽裝成其他人的超能力，所以他給自己搞了一個墓地并隱姓埋名潛伏下來。而在最終劇情中，伊森才第一次變成自己原本的樣子，和女兒相見。可能在下一部《生化危機》中，這位好父親伊森·溫特斯還會重出江湖，征戰沙場。