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深挖核心MASH機(jī)制，點(diǎn)亮精準(zhǔn)防治新方向。

撰文 | 毛毛

代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）作為全球發(fā)病率最高的慢性肝病之一，其患病率還在逐年攀升。其可能逐步發(fā)展纖維化、肝硬化，最終可能惡化為肝細(xì)胞癌，且常伴隨糖尿病、心血管疾病等全身性代謝異常，嚴(yán)重威脅健康[1-4]。由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且個(gè)體差異顯著，目前仍缺乏針對(duì)性治療手段。

在第85屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)上，MASH專題研討會(huì)匯聚了頂尖學(xué)者，從胰島素抵抗、脂滴功能及細(xì)胞可塑性等角度，深入剖析了MASH的核心機(jī)制，為疾病的精準(zhǔn)防治提供了全新視角，本文對(duì)專題會(huì)重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行整理。

圖1 俄亥俄大學(xué)Sonia M.Najjar教授作報(bào)告

胰島素抵抗：肝纖維化的“隱形推手”

俄亥俄大學(xué)Sonia M.Najjar教授團(tuán)隊(duì)的研究揭示，胰島素抵抗不僅是MASH早期代謝紊亂的標(biāo)志，更是驅(qū)動(dòng)肝纖維化的關(guān)鍵機(jī)制，而細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）在此過(guò)程中扮演著“代謝守門人”的角色。

ICAM-1主要表達(dá)于肝細(xì)胞，尤其在肝血竇區(qū)域高度富集。它通過(guò)雙重作用維持肝臟代謝平衡：一方面作為胰島素受體的底物，被胰島素及表皮生長(zhǎng)因子等信號(hào)分子磷酸化，參與胰島素的內(nèi)吞與降解，避免門靜脈中高濃度胰島素引發(fā)的脂質(zhì)合成過(guò)度激活；另一方面通過(guò)抑制脂肪酸合成酶活性，抵御胰島素的生脂效應(yīng)，防止肝臟脂肪異常堆積[5-7]。相關(guān)臨床證據(jù)顯示，MASH患者肝臟中ICAM-1的表達(dá)水平隨纖維化程度（從F0到F4）逐步降低，在肝硬化患者的肝細(xì)胞和肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞中，其含量甚至降至正常水平的30%以下[8,9]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了ICAM-1的核心作用：敲除了肝細(xì)胞ICAM-1的小鼠，即使正常飲食，也會(huì)出現(xiàn)胰島素清除率下降、循環(huán)胰島素水平升高，進(jìn)而引發(fā)胰島素受體下調(diào)、全身胰島素抵抗。8周后，這些小鼠自發(fā)出現(xiàn)肝臟脂肪變性和炎癥，16周時(shí)可見(jiàn)明顯的膠原蛋白沉積（纖維化）；而通過(guò)基因編輯在肝臟中恢復(fù)ICAM-1表達(dá)后，上述病理改變可逆轉(zhuǎn)[10,11]。這提示，ICAM-1不僅是胰島素抵抗的標(biāo)志物，更可能是阻斷MASH纖維化進(jìn)展的潛在治療靶點(diǎn)。

值得注意的是，ICAM-1的缺失還會(huì)打破肝臟與外周組織的代謝協(xié)同。實(shí)驗(yàn)顯示，敲除小鼠的脂肪組織雖初期對(duì)胰島素敏感，但長(zhǎng)期高胰島素暴露會(huì)使其出現(xiàn)胰島素受體下調(diào)、胰島素信號(hào)通路脫敏，進(jìn)而釋放過(guò)量游離脂肪酸和促炎因子，加劇全身性代謝紊亂。這種“肝臟－脂肪軸”的惡性循環(huán)，為理解MASH的全身性特征提供了新線索[12-15]。這一系列機(jī)制充分說(shuō)明胰島素抵抗在MASH發(fā)病中扮演的關(guān)鍵角色，與其他病理環(huán)節(jié)共同推動(dòng)疾病進(jìn)展。

脂滴：從“儲(chǔ)能倉(cāng)庫(kù)”到“病理引擎”

脂滴作為細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存中性脂類的細(xì)胞器，在MASH中并非被動(dòng)的“脂肪容器”，而是參與疾病進(jìn)展的核心功能單元。研討會(huì)上，一位肝病學(xué)家詳細(xì)闡述了脂滴的雙重作用：其結(jié)構(gòu)與功能的異常既是MASH的病理標(biāo)志，也是驅(qū)動(dòng)疾病惡化的關(guān)鍵因素。

從結(jié)構(gòu)角度看，大脂滴的危害遠(yuǎn)超單純的機(jī)械壓迫效應(yīng)。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)直徑超過(guò)5μm的大脂滴時(shí)，會(huì)直接壓迫肝血竇，導(dǎo)致局部血流受阻、氧氣和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足；同時(shí)，血竇內(nèi)皮細(xì)胞的窗孔結(jié)構(gòu)被破壞，基底膜異常形成，阻礙了肝細(xì)胞與血液間的物質(zhì)交換。這種物理壓迫還會(huì)激活肝星狀細(xì)胞——原本儲(chǔ)存維生素A的靜息細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞，大量分泌膠原蛋白，形成典型的“雞網(wǎng)狀纖維化”[16-18]。這也解釋了為何“單純性脂肪變性”并非良性：即使在疾病早期，脂肪堆積已伴隨血竇結(jié)構(gòu)改變和纖維化前期信號(hào)的出現(xiàn)。

除了物理結(jié)構(gòu)帶來(lái)的直接影響，脂滴在分子調(diào)控層面的異常同樣深刻影響MASH進(jìn)程。從分子層面，脂滴的穩(wěn)態(tài)調(diào)控與MASH的遺傳易感性密切相關(guān)。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，與MASH相關(guān)的77個(gè)基因座中，超過(guò)60%直接參與脂滴代謝，其中圍脂滴蛋白2（Plin2）的作用最為突出[19]。Plin2包裹在脂滴表面，通過(guò)抑制脂肪酶活性維持脂滴穩(wěn)定，防止中性脂過(guò)度分解產(chǎn)生毒性脂質(zhì)。研究表明，人類Plin2基因Ser251Pro多態(tài)性會(huì)削弱脂滴的保護(hù)作用。攜帶該突變的個(gè)體，肝臟內(nèi)脂滴體積減小（直徑<2μm），盡管肝臟甘油三酯含量相對(duì)降低，但血清中促炎性脂質(zhì)，尤其是長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺水平顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2–3倍[20,21]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，Plin2功能異常會(huì)引發(fā)“脂質(zhì)溢流”：脂滴釋放的游離脂肪酸和神經(jīng)酰胺進(jìn)入血液循環(huán)，不僅加劇胰島素抵抗，還會(huì)激活免疫細(xì)胞，形成“肝臟－血管－免疫”的跨器官炎癥網(wǎng)絡(luò)[20,21]。這提示，調(diào)控脂滴大小和功能可能成為平衡肝臟保護(hù)與全身代謝的關(guān)鍵策略。

小結(jié)

MASH發(fā)病機(jī)制涉及胰島素抵抗、脂滴功能異常等多重病理環(huán)節(jié)。胰島素抵抗不僅推動(dòng)肝纖維化進(jìn)展，ICAM-1作為關(guān)鍵調(diào)控因子，在維持肝臟代謝穩(wěn)態(tài)和抑制纖維化中發(fā)揮重要作用。脂滴結(jié)構(gòu)與功能的異常不僅是疾病的標(biāo)志，更驅(qū)動(dòng)著肝臟炎癥和纖維化的發(fā)展，Plin2基因Ser251Pro多態(tài)性揭示了脂滴穩(wěn)態(tài)與代謝及心血管風(fēng)險(xiǎn)的緊密關(guān)聯(lián)。

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本文來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道 責(zé)任編輯丨小林

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