我們之前有詳細說過Paxlovid治療后的「復發」問題。

1. 評價一個藥物有效性，最重要的依據是可靠的臨床試驗，尤其是隨機對照的3期臨床試驗。而Paxlovid在3期臨床試驗中已經展現出了很高的有效率，可將有重癥高進展風險患者的住院或死亡風險降低89%。這也是目前有效率最高的口服新冠抗病毒藥物，并且由于作用于病毒的復制階段，不太因為S蛋白變異而降低效力，所以不像疫苗那樣容易受到變異體影響。

Paxlovid之所以能很快被包括中國在內的許多國家緊急獲批，跟它詳實可靠的研究證據是分不開的。

2. 我上面提到的「復發」都打引號了，這是因為這種現象可能用「反彈（rebound）」更加合適。Paxlovid 在真實世界的表現如何、有多少患者會出現反彈，這是很多人關心的問題，而目前也有了一些大型觀察性研究。

-有效性方面，哈佛大學附屬醫療系統（Mass General Brigham）發表在medrxiv的預印本研究（DOI：10.1101/2022.06.14.22276393）表明，在門診確診的新冠（COVID-19）患者當中后，住院的總體風險已經很低了（<1%），但在6036名使用Paxlovid治療的患者中，這種風險還可以繼續降低45%，在肥胖人群以及未接種疫苗人群當中，風險降低更加顯著。

-以色列發表在發表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac443）表明，4737名接受了Paxlovid治療的患者中（約75%已接種疫苗），重癥風險降低了46%，死亡風險降低了80%，并且Paxlovid似乎對老年患者、免疫抑制患者和患有潛在神經或心血管疾病的患者更有效。

這項研究是本月發表的，研究人員認為在Omicron時代，Paxlovid在真實世界中非常有效的降低了重癥和死亡風險。

-癥狀反彈方面，梅奧診所本月發表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac481）表明，在483位接受Paxlovid 治療的高危患者當中，有4名（0.8%）出現了癥狀反彈，但基本都是輕微的，并且他們在沒有繼續治療3~5天后抗原或核酸都轉陰了。

當然，梅奧這項研究的局限在于它是回顧性研究（而非安慰劑對照的雙盲試驗），因此也有專家懷疑0.8%的反彈率很可能是低估的。在輝瑞的3期臨床試驗當中，也有大約2%的志愿者出現了反彈。

3. 為什么用藥后癥狀和/或病毒載量會出現反彈？實際上這種現象不是新冠病毒獨有的，也不只是出現在Paxlovid這一種藥物上。

像凱斯西儲大學醫學院的研究（DOI：10.1101/2022.06.21.22276724）就表明， Paxlovid和Molnupiravir 治療后都有一定概率出現反彈，治療7天后兩種藥物的有癥狀新冠反彈率分別為2.31%和3.75%，住院治療的反彈比分別為0.44%和0,84%。在匹配風險因素后兩種藥在新冠反彈上沒有明顯差異，而反彈患者的基礎病患病率顯著高于沒有反彈的患者。

人們最擔心的一個問題是，會不會是新冠病毒對Paxlovid等藥物產生了耐藥性？UCSD本周剛剛發表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac496/6611663）表明，根據對一名反彈患者分離出的病毒進行的耐藥性測試，癥狀的反彈并非是病毒對藥物的耐藥性或免疫力受損引起的，而似乎是藥物暴露不足的結果。

另外還有一些假說，比如可能是因為疫苗覆蓋率已經很高了，過早使用抗病毒藥物降低抗原在免疫系統中的暴露，影響體液/細胞免疫應答；還有一種可能是與之前的新冠病毒變異體相比，Omicron（及其分支）可能需要更長的時間才能達到峰值或被清除。

作為Paxlovid的制造商，輝瑞曾經建議考慮延長治療周期，比如從現在標準治療的5天延長至10天（毫無疑問這對于輝瑞的股價來說是個重大利好），但這個建議遭到了許多專家的反對，一是沒有足夠的證據支持延長治療時間，二是顯著增加了治療費用。

4. 所以目前的整體看法是，治療后的反彈現象確實有，會持續研究下去，但目前的觀察結果表明反彈并不普遍，并非新冠病毒的耐藥性所致，也不建議延長用藥時間。為了進一步降低重癥和死亡風險，還是推薦高風險人群在感染后要盡早用藥。

而除了這些相對昂貴的口服抗病毒藥物以外，一個適用人群更廣且便宜得多的預防重癥方法就是——接種疫苗。