我們之前有詳細(xì)說過Paxlovid治療后的「復(fù)發(fā)」問題。

1. 評價(jià)一個(gè)藥物有效性，最重要的依據(jù)是可靠的臨床試驗(yàn)，尤其是隨機(jī)對照的3期臨床試驗(yàn)。而Paxlovid在3期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)展現(xiàn)出了很高的有效率，可將有重癥高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)患者的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%。這也是目前有效率最高的口服新冠抗病毒藥物，并且由于作用于病毒的復(fù)制階段，不太因?yàn)镾蛋白變異而降低效力，所以不像疫苗那樣容易受到變異體影響。

Paxlovid之所以能很快被包括中國在內(nèi)的許多國家緊急獲批，跟它詳實(shí)可靠的研究證據(jù)是分不開的。

2. 我上面提到的「復(fù)發(fā)」都打引號了，這是因?yàn)檫@種現(xiàn)象可能用「反彈（rebound）」更加合適。Paxlovid 在真實(shí)世界的表現(xiàn)如何、有多少患者會(huì)出現(xiàn)反彈，這是很多人關(guān)心的問題，而目前也有了一些大型觀察性研究。

-有效性方面，哈佛大學(xué)附屬醫(yī)療系統(tǒng)（Mass General Brigham）發(fā)表在medrxiv的預(yù)印本研究（DOI：10.1101/2022.06.14.22276393）表明，在門診確診的新冠（COVID-19）患者當(dāng)中后，住院的總體風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)很低了（<1%），但在6036名使用Paxlovid治療的患者中，這種風(fēng)險(xiǎn)還可以繼續(xù)降低45%，在肥胖人群以及未接種疫苗人群當(dāng)中，風(fēng)險(xiǎn)降低更加顯著。

-以色列發(fā)表在發(fā)表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac443）表明，4737名接受了Paxlovid治療的患者中（約75%已接種疫苗），重癥風(fēng)險(xiǎn)降低了46%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了80%，并且Paxlovid似乎對老年患者、免疫抑制患者和患有潛在神經(jīng)或心血管疾病的患者更有效。

這項(xiàng)研究是本月發(fā)表的，研究人員認(rèn)為在Omicron時(shí)代，Paxlovid在真實(shí)世界中非常有效的降低了重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

-癥狀反彈方面，梅奧診所本月發(fā)表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac481）表明，在483位接受Paxlovid 治療的高危患者當(dāng)中，有4名（0.8%）出現(xiàn)了癥狀反彈，但基本都是輕微的，并且他們在沒有繼續(xù)治療3~5天后抗原或核酸都轉(zhuǎn)陰了。

當(dāng)然，梅奧這項(xiàng)研究的局限在于它是回顧性研究（而非安慰劑對照的雙盲試驗(yàn)），因此也有專家懷疑0.8%的反彈率很可能是低估的。在輝瑞的3期臨床試驗(yàn)當(dāng)中，也有大約2%的志愿者出現(xiàn)了反彈。

3. 為什么用藥后癥狀和/或病毒載量會(huì)出現(xiàn)反彈？實(shí)際上這種現(xiàn)象不是新冠病毒獨(dú)有的，也不只是出現(xiàn)在Paxlovid這一種藥物上。

像凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究（DOI：10.1101/2022.06.21.22276724）就表明， Paxlovid和Molnupiravir 治療后都有一定概率出現(xiàn)反彈，治療7天后兩種藥物的有癥狀新冠反彈率分別為2.31%和3.75%，住院治療的反彈比分別為0.44%和0,84%。在匹配風(fēng)險(xiǎn)因素后兩種藥在新冠反彈上沒有明顯差異，而反彈患者的基礎(chǔ)病患病率顯著高于沒有反彈的患者。

人們最擔(dān)心的一個(gè)問題是，會(huì)不會(huì)是新冠病毒對Paxlovid等藥物產(chǎn)生了耐藥性？UCSD本周剛剛發(fā)表在Clinical Infectious Diseases的研究（DOI：10.1093/cid/ciac496/6611663）表明，根據(jù)對一名反彈患者分離出的病毒進(jìn)行的耐藥性測試，癥狀的反彈并非是病毒對藥物的耐藥性或免疫力受損引起的，而似乎是藥物暴露不足的結(jié)果。

另外還有一些假說，比如可能是因?yàn)橐呙绺采w率已經(jīng)很高了，過早使用抗病毒藥物降低抗原在免疫系統(tǒng)中的暴露，影響體液/細(xì)胞免疫應(yīng)答；還有一種可能是與之前的新冠病毒變異體相比，Omicron（及其分支）可能需要更長的時(shí)間才能達(dá)到峰值或被清除。

作為Paxlovid的制造商，輝瑞曾經(jīng)建議考慮延長治療周期，比如從現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)治療的5天延長至10天（毫無疑問這對于輝瑞的股價(jià)來說是個(gè)重大利好），但這個(gè)建議遭到了許多專家的反對，一是沒有足夠的證據(jù)支持延長治療時(shí)間，二是顯著增加了治療費(fèi)用。

4. 所以目前的整體看法是，治療后的反彈現(xiàn)象確實(shí)有，會(huì)持續(xù)研究下去，但目前的觀察結(jié)果表明反彈并不普遍，并非新冠病毒的耐藥性所致，也不建議延長用藥時(shí)間。為了進(jìn)一步降低重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)，還是推薦高風(fēng)險(xiǎn)人群在感染后要盡早用藥。

而除了這些相對昂貴的口服抗病毒藥物以外，一個(gè)適用人群更廣且便宜得多的預(yù)防重癥方法就是——接種疫苗。