非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常見的慢性肝病之一，影響全球25%的成年人。最近的研究強調了腸道微生物組和代謝物在非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌(NAFLD- HCC)中的作用。

2023年7月15日，香港中文大學于君團隊在Journal of Hepatology（IF=26）在線發表題為“Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma”的研究論文，該研究表明假長雙歧桿菌產生的乙酸鹽抑制非酒精性脂肪肝疾病相關的肝細胞癌。假長雙歧桿菌是小鼠NAFLD-HCC中消耗最多的細菌。灌胃假長雙歧桿菌可顯著抑制兩種模型小鼠NAFLD-HCC的形成。與假長雙歧桿菌條件培養基（B.p CM）共孵育NAFLD-HCC細胞可顯著抑制細胞增殖，抑制G1/S期轉變，誘導細胞凋亡。經鑒定，乙酸鹽是B.p CM中的關鍵代謝物，并在無菌小鼠中得到證實。

乙酸鹽在體內抑制NAFLD-HCC細胞系細胞增殖，誘導細胞凋亡，抑制NAFLD-HCC腫瘤形成。假長雙歧桿菌可恢復健康腸道微生物組成，改善腸道屏障功能。從機制上說，假長雙歧桿菌產生的乙酸鹽進入門靜脈到達肝臟并與肝細胞上的G偶聯蛋白受體43 (GPR43)結合。GPR43激活抑制IL - 6/JAK1/STAT3信號通路，從而阻止NAFLD-HCC進展。該研究表明假長雙歧桿菌通過腸-肝軸分泌抗腫瘤代謝物乙酸鹽，對NAFLD-HCC具有保護作用。假長雙歧桿菌是預防NAFLD- 2型HCC的潛在益生菌。

另外，2023年6月29日，香港中文大學于君團隊在Nature Microbiology（IF=28）在線發表題為“Parabacteroides distasonisuses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid”的研究論文，該研究發現可溶性纖維菊粉（inulin）被發現比不溶性纖維素更有效地抑制小鼠NASH進展，如肝臟脂肪變性、壞死炎癥、球囊和纖維化的減少。該研究采用穩定同位素探測追蹤在NASH進展過程中13C-菊粉在腸道細菌基因組和代謝物中的摻入。該研究發現狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）富含13C-菊粉。13C-菊粉宏基因組和代謝組的整合表明，狄氏副擬桿菌利用菊粉產生了十五烷酸，一種奇鏈脂肪酸，這在體外和無菌小鼠中得到了證實。狄氏副擬桿菌或十五烷酸對小鼠NASH有保護作用。在機制上，菊粉、狄氏副擬桿菌或十五烷酸可以恢復NASH模型中的腸道屏障功能，從而降低血清脂多糖和肝臟促炎細胞因子的表達。總的來說，這表明腸道菌群成員可以利用膳食纖維產生有益的代謝物來抑制代謝性疾病。

NAFLD是一種從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纖維化的連續疾病。約27%的NASH相關肝硬化可發展為NAFLD相關肝細胞癌(NAFLD-HCC)。NASH已迅速成為許多HCC病例的主要病因。在過去十年中，NASH發展為HCC的比例增加了7.7倍。與病毒相關的HCC不同，NAFLD-HCC患者的生存率較低，僅17.8%的NAFLD-HCC患者適用手術切除。最近的一項研究也表明，與病毒性HCC患者相比，NAFLD-HCC患者對免疫治療的反應較差。雖然有幾種藥物正在測試用于NASH治療，但沒有一種藥物被證明對NAFLD-HCC有效。因此，迫切需要發現新的、安全的NAFLD-HCC預防方法。腸道通過腸肝軸與肝臟相通，腸肝軸主要由門靜脈建立。越來越多的證據表明，腸道微生物群在NAFLD進展的發病機制中起著至關重要的作用。利用益生菌控制腸道菌群可能為肝臟疾病提供一種新的、安全的治療方式。與NAFLD-肝硬化患者相比，NAFLD-HCC患者有18種不同的微生物群和代謝組學特征。NAFLD-HCC的特征是人類雙歧桿菌豐度降低，擬桿菌和瘤胃球菌科增加。作者最近報道了腸道菌群失調和腸道細菌代謝物改變在小鼠NAFLD-HCC發展中起重要作用。研究發現，包括雙歧桿菌和乳酸桿菌在內的幾種益生菌在NAFLD-HCC中被耗盡。然而，人們對可能抑制NAFLD相關致癌作用的特定益生菌知之甚少，這阻礙了基于微生物群的方法預防NAFLD-HCC的應用。

機理模式圖（圖源自Journal of Hepatology）該研究首先確定了假長雙歧桿菌是NAFLD-HCC小鼠糞便中最耗盡的細菌。作者在兩種營養小鼠模型中證實假長雙歧桿菌可顯著阻止NAFLD-HCC的形成。抑瘤作用歸因于乙酸鹽，一種由假長雙歧桿菌產生的代謝物。乙酸鹽可與肝細胞G偶聯蛋白受體43 (GPR43) 結合。激活的GPR43抑制IL-6/JAK1/STAT3信號通路，抑制NAFLD-HCC的形成。此外，假長雙歧桿菌恢復健康腸道微生物群組成，改善腸道上皮屏障功能，以預防NAFLD-HCC。因此，假長雙歧桿菌是預防和治療人類NAFLD-HCC的潛在新型益生菌。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.07.005