焦亡是一種由gasdermin家族成員執行的受調節的細胞死亡。然而，如何負調控gasdermin介導的焦亡仍不清楚。

2023年7月17日，廈門大學吳喬、王維嘉及洪雪輝共同通訊在Cell Research（IF=44）在線發表題為“Mannose antagonizes GSDME-mediated pyroptosis through AMPK activated by metabolite GlcNAc-6P”的研究論文，該研究表明甘露糖通過代謝產物GlcNAc-6P激活的AMPK拮抗GSDME介導的焦亡。從機制上說，己糖胺生物合成途徑中的甘露糖代謝增加了代謝物N-乙酰氨基葡萄糖-6-磷酸(GlcNAc-6P)的水平，該代謝物與AMPK結合，促進了LKB1對AMPK的磷酸化。激活的AMPK隨后磷酸化GSDME的Thr6位點，從而阻斷caspase-3誘導的GSDME切割，從而抑制焦亡。

AMPK介導的GSDME磷酸化的調節作用在AMPK敲除和GSDMET6E或GSDMET6A敲入小鼠中得到進一步證實。在小鼠原發性腫瘤模型中，甘露糖抑制小腸和腎臟的焦亡，減輕順鉑或奧沙利鉑誘導的組織毒性，而不損害抗腫瘤作用。甘露糖的保護作用也在一小群接受正常化療的胃腸道癌癥患者中得到證實。該研究揭示了甘露糖通過GlcNAc-6P介導的AMPK活化拮抗GSDME介導的焦亡的新機制，并提示甘露糖補充在臨床應用中減輕化療引起的副作用的效用。

作為一個代謝中樞，AMPK通過磷酸化無數的下游靶標來促進ATP生成分解代謝過程并抑制ATP消耗的合成代謝過程。此外，AMPK還與許多非代謝過程有關，如控制細胞命運的過程，包括自噬、細胞凋亡和鐵死亡。AMPK通過增強乙酰輔酶A羧化酶(ACC)磷酸化和抑制多不飽和脂肪酸(PUFA)的產生來消除缺血再灌注損傷引起的鐵死亡。最近的一項研究表明，AMPK通過磷酸化非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的促凋亡caspase-6來保護肝細胞死亡，表明AMPK對細胞凋亡有抑制作用。然而，與AMPK在代謝穩態中的典型功能相比，AMPK決定細胞命運的新底物及其潛在機制仍在研究中。焦亡是一種新發現的細胞死亡形式。它的特征是裂解GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD和GSDME家族成員的N端片段。這些斷裂的N端片段轉移到細胞膜上并穿孔，導致細胞腫脹和死亡。之前的研究表明，雖然單獨使用一些臨床誘導ROS的藥物，如磺胺吡啶，不能誘導黑素瘤細胞焦亡，但鐵和磺胺吡啶共同治療顯著增加了GSDME介導的焦亡的發生，其中鐵作為致敏劑誘導黑素瘤細胞焦亡。盡管焦亡誘導在腫瘤治療中有好處，但GSDME在大多數腫瘤細胞中通常是沉默的，而在正常細胞中則是高表達的，正常組織中不適當的焦亡激活會導致組織損傷。因此，對于接受化療藥物的患者來說，迫切需要能夠控制焦熱誘導的組織損傷的治療方法。

甘露糖作用機理的工作模型（圖源自Cell Research）該研究證明了甘露糖通過激活AMPK對GSDME介導的焦亡有抑制作用。甘露糖是葡萄糖的C-2表聚體，不僅是一種有效的治療尿路感染的非抗生素藥物，而且在與常規化療聯合使用時也是一種潛在的抑制腫瘤生長的藥物。作者發現甘露糖在細胞中的代謝提高了代謝物GlcNAc6P的水平，該代謝物結合并激活了AMPK。然后激活AMPK磷酸化GSDME，阻斷caspase-3的結合和切割。這一發現導致使用甘露糖來保護正常器官免受化療引起的損傷。該研究表明，GSDME是AMPK的一種新型底物，AMPK的激活對于負性調節焦亡至關重要。這也表明補充甘露糖是一種簡單、安全、選擇性的聯合治療方案，可以減輕癌癥患者化療引起的毒副作用。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-023-00848-6