癌癥細胞接受細胞外信號輸入以獲得干性樣狀態，然而腫瘤微環境（TME）神經信號如何引導癌癥干性建立分級腫瘤結構尚不清楚。

2023年7月19日，中山大學劉強及王曦共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發表了題為“Cancer cell employs a microenvironmental neural signal trans-activating nucleus-mitochondria coordination to acquire stemness”的研究論文，該研究揭示癌細胞利用微環境神經信號反式激活細胞核-線粒體協調來獲得干性。該研究對33種TCGA癌癥類型的10,852個樣本進行泛癌轉錄組學篩查，發現cAMP應答元件（CRE）轉錄因子是癌癥干性的聚合激活劑。轉錄組圖譜的反褶積、神經標記物的規范和去甲腎上腺素動力學的說明揭示了TME神經信號和癌細胞CRE活性之間的聯系。

具體來說，神經信號去甲腎上腺素通過激活cAMP-CRE軸增強近端癌癥細胞的干性，其中ATF1是一個保守的中樞。在去甲腎上腺素的激活下，ATF1通過協調反式激活核多能因子MYC/NANOG和線粒體生物生成調節因子NRF1/TFAM，從而協調核重塑和線粒體再生，增強癌癥干性。因此，單細胞轉錄組證實了癌癥干樣細胞核多能性與線粒體生物生成的協調激活。總之，這些發現闡明，癌細胞是通過去甲腎上腺素-ATF1驅動的細胞核-線粒體協作程序獲得干性的，這表明干性的獲得是通過劫持微環境神經信號實現的空間化。

癌癥干性具有克隆原性、自我更新和多系分化的特性，目前是一種功能定義的可塑性細胞狀態。癌癥干樣狀態的可塑性表明，需要細胞外輸入通過細胞內因子和外因子之間的復雜相互作用來指示干性。控制正常干細胞命運的多功能轉錄因子是癌癥干樣細胞（CSCs）的核心內在調節因子。MYC等轉錄因子在多種癌癥（包括乳腺癌和胰腺癌）中驅動干性。來自腫瘤微環境（TME）的細胞外細胞因子，如TGF-β、IL-6，足以啟動干樣狀態。在TME因素中，神經信號被越來越多地認為有助于癌癥的進展。例如，已發現去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和谷氨酸可導致侵襲性癌癥表型，這表明癌癥干樣特性。事實上，TME神經信號最近被認為是連接心理狀態和癌癥進展的信號中樞。然而，關于TME定位的神經信號如何與細胞內固有干性因子結合以建立癌癥干樣狀態，人們知之甚少。神經遞質是參與癌癥發展的廣受歡迎的神經信號。在神經遞質中，腎上腺素能信號誘導的去甲腎上腺素在癌癥進展中起著重要作用。去甲腎上腺素激活的腎上腺素受體調節跨膜腺苷酸環化酶的活性，該酶產生3',5'-環磷酸腺苷（cAMP）以控制細胞對神經信號的反應。對cAMP的轉錄反應主要依賴于蛋白激酶A（PKA），其磷酸化并激活cAMP反應元件（CRE）結合轉錄因子CREB/ATF1（激活轉錄因子1）以控制靶基因轉錄。因此，CRE結合轉錄因子對于細胞對慢性應激誘導的腎上腺素能神經遞質的反應至關重要。然而，腎上腺素能信號誘導的CRE信號對癌癥干性的作用機制尚不清楚。CDK5-CREB1增強膠質瘤干細胞和AMPK-CREB1增強膠質母細胞瘤干細胞的發現表明cAMP反應程序在干性中的作用。最近一項針對轉移性結直腸癌的研究證實，cAMP-CREB1信號傳導增強了癌癥干性。然而，癌癥細胞是否通過TME神經信號依賴的CRE程序獲得干性尚不確定。

CRE 是一種泛癌癥 TME 反應性干性效應因子（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）該研究根據33種TCGA癌癥類型的10,852個腫瘤和11種癌癥類型的17對粘附分子的干性轉錄譜來表征泛癌TME反應性干性轉錄因子。在TME反應性干性因子中，CRE因子被保守地富集，并且在多種癌癥類型中需要干樣功能。腫瘤細胞成分、免疫熒光和延時熒光成像的反褶積揭示了TME神經信號和癌細胞CRE活性之間的聯系。具體而言，微環境去甲腎上腺素是一種被慢性應激激活的腎上腺素能神經遞質，通過cAMP-ATF1軸增強近端癌癥細胞的干性活性。ATF1通過同時協調核多能性和線粒體再生相關基因的反式激活，整合腎上腺素能信號和細胞內固有干性因子，從而將癌癥細胞推向干樣狀態。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01487-4