烯醇化酶1 (ENO1)是一種糖酵解酶,在包括癌癥發(fā)展在內的各種病理活動中發(fā)揮重要作用。然而,ENO1促進腫瘤發(fā)生的機制尚未得到很好的解釋。
2023年7月27日,南方醫(yī)科大學高平、孫林沖及中國科學科技大學張華鳳共同通訊在Nature Chemical Biology在線發(fā)表題為“ENO1 promotes liver carcinogenesis through YAP1-dependent arachidonic acid metabolism”的研究論文,該研究發(fā)現(xiàn)ENO1作為一種RNA結合蛋白,與YAP1信使RNA中富含胞嘧啶-尿嘧啶-鳥嘌呤的元件結合,促進其翻譯。ENO1和YAP1通過逆調控PLCB1和HPGD(15-羥基前列腺素脫氫酶)正調控替代性花生四烯酸(AA)代謝。
YAP1/PLCB1/HPGD軸介導的AA代謝激活和隨后前列腺素E2 (PGE2)的積累是ENO1介導的癌癥進展的原因,阿司匹林可以延緩這一進程。最后,在臨床肝細胞癌樣本中,ENO1/YAP1/PLCB1的異常激活和HPGD表達的降低表明ENO1調節(jié)的AA代謝與癌癥發(fā)展之間存在潛在的相關性。這些發(fā)現(xiàn)強調了ENO1在調節(jié)AA代謝和腫瘤發(fā)生中的新功能,提示阿司匹林對ENO1或YAP1異常表達的肝癌患者具有治療潛力。
一個公認的癌細胞特征是代謝重編程。Warburg效應是與癌癥進展相關的最突出的代謝變化。然而,Warburg效應遠遠超出了人們的理解,并且已經(jīng)進化到影響癌癥生物學的許多方面,而不是代謝。近年來,許多研究報道糖酵解酶如PKM2、GAPDH和ALDOA在腫瘤進展過程中發(fā)揮更復雜的作用。這些酶都有一個共同的特征,即在不同的細胞類型中表現(xiàn)出非常高的蛋白質拷貝數(shù)。ENO1是另一種在各種癌細胞中拷貝數(shù)很高的糖酵解酶;然而,其在腫瘤進展過程中與糖酵解無關的功能仍有待探索。烯醇化酶催化糖酵解的第九步,將2-磷酸甘油酸(2-PG)脫水為磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。ENO1被稱為α-烯醇化酶,是由兩個亞基組成的同源二聚體或異二聚體,在從細菌到哺乳動物的大多數(shù)組織中普遍表達,除了其酶功能外,還發(fā)揮多功能作用。ENO1在許多真核細胞表面表達時是一種強的纖溶酶原結合受體;核定位MBP-1 (Myc結合蛋白)是ENO1信使RNA轉錄物的另一種剪接形式,是一種DNA結合蛋白;ENO1在橋本腦病中也被鑒定為氧化應激蛋白、熱休克蛋白、細胞骨架和染色質結構的結合伙伴以及自身抗原。在大腸桿菌和釀酒酵母中,烯醇化酶被發(fā)現(xiàn)分別通過結合細胞質轉移RNA到線粒體表面來降解mRNA或作為RNA伴侶。在大鼠L6成肌細胞中,α-烯醇化酶被定義為一種新的胞嘧啶-尿嘧啶-鳥嘌呤(CUG)n三聯(lián)體重復結合蛋白,其與人類ENO1的相似性高達94%。最近,研究發(fā)現(xiàn)ENO1作為一種RNA結合蛋白(RBP),可以募集CNOT6來加速鐵調節(jié)蛋白1 (IRP1)的mRNA降解。然而,在腫瘤發(fā)生過程中,ENO1作為RNA結合蛋白的致癌功能和潛在機制仍未得到很好的了解。
文章模式圖(圖源自Nature Chemical Biology)花生四烯酸(AA)通過細胞質磷脂酶A2(cPLA2)(經(jīng)典途徑)從細胞膜內的磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺釋放,或通過磷脂酶CB1 (PLC)途徑(替代途徑)從磷脂酰肌醇釋放。游離AA通過COX、LOX和CYP450途徑代謝為生物活性類二十烷酸。COX(環(huán)氧化酶,由前列腺素內過氧化物合成酶/PTGS編碼)途徑與炎癥性疾病和癌變有關,其中AA通過COX和隨后的合成酶轉化為前列腺素H2 (PGH2)和PGE2。HPGD(15-羥基前列腺素脫氫酶)快速分解細胞PGE2為穩(wěn)定的無活性PGE代謝物(PGEM)。阿司匹林已被證明可以通過靶向COX通路降低不同類型癌癥的風險。然而,目前尚不清楚AA通路如何與肝癌進展相關,也不清楚阿司匹林在肝癌治療中是否具有特異性。該研究發(fā)現(xiàn)ENO1通過結合YAP1的mRNA激活YAP1的翻譯。研究發(fā)現(xiàn)YAP1結合PLCB1和HPGD的啟動子,導致PLCB1升高,但HPGD蛋白表達降低,從而改變AA代謝。作者證明ENO1通過YAP1/PLCB1/HPGD軸介導的AA代謝促進腫瘤生長,而阿司匹林治療可延緩這一代謝。總的來說,該研究揭示了ENO1在腫瘤發(fā)生中的糖酵解獨立作用,并在ENO1、YAP1和AA代謝之間建立了以前未被發(fā)現(xiàn)的聯(lián)系。原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41589-023-01391-6
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