非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認為是一種影響全球約四分之一人口的流行病。最近，宿主-腸道微生物群代謝相互作用已成為NAFLD發展中涉及的獨特機制途徑。

2023年8月16日，上海交通大學賈偉、鄭曉皎及賈偉平共同通訊在Cell Metabolism在線發表題為“Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis”的研究論文，該研究表明豬去氧膽酸通過調節腸-肝軸減輕非酒精性脂肪肝疾病。

在多種小鼠模型中，HDCA治療已被證明可以通過抑制腸道法尼醇X受體(FXR)和上調肝臟CYP7B1來緩解NAFLD。此外，HDCA顯著增加了益生菌物種的豐度，從而通過脂肪酸-肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體α (PPARα)信號通路促進脂質分解代謝，進而上調肝臟FXR。這些發現表明，HDCA具有同時激活肝臟CYP7B1和PPARα的獨特機制，具有治療NAFLD的治療潛力。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝臟脂肪變性為特征，可發展為肝脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝細胞癌(HCC)。全球NAFLD的日益流行給全球經濟帶來了巨大的負擔NAFLD還與其他代謝紊亂(如胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病(CVD))共存，從而增加不良臨床結果的風險。驅動NAFLD發生和發展的病因和病理因素是復雜和異質性的，迄今為止尚未完全闡明。此外，NAFLD缺乏有效的藥物治療方法。迄今為止，沒有一種抗NAFLD藥物得到國際權威機構的批準。膽汁酸(BAs)是一組由肝細胞中的膽固醇合成的兩親分子，釋放到腸道中，并進一步被腸道微生物代謝和修飾BA-腸道菌群串擾與包括NAFLD在內的代謝性疾病有關，在調節宿主葡萄糖和脂質代謝中起重要作用奧貝膽酸(OCA)是一種半合成BA類似物，也是治療NAFLD的一種很有前景的藥物，在多項臨床試驗中已被證明可以改善NAFLD活性評分(NAS)。值得注意的是，它已被FDA批準用于治療原發性膽道膽管炎。然而，對于OCA的副作用，包括長期治療期間患者的瘙癢和血清膽固醇水平升高，這可能限制其在未來NAFLD中的廣泛應用。因此，迫切需要開發更有效的治療方法來應對這一全球健康挑戰。

HDCA改善肝脂肪變性的分子機制（圖源自Cell Metabolism）作者最近報告了一種特殊的非12α-羥基化BA（非12OH BAs），豬膽酸（HCA）和豬脫氧膽酸（HDCA），它們證明了調節葡萄糖穩態和預測T2DM未來風險的治療診斷潛力。最近，作者觀察到NAFLD患者的獨特代謝特征，其特征是HDCA物種水平的消耗，與疾病的嚴重程度相關。該研究確定了內源性BA種類HDCA對NAFLD的藥理作用。在機制上，HDCA抑制腸道FXR信號，激活肝臟經典和替代BA合成途徑。同時，HDCA改變了腸道菌群，豐富了P. distasonis的豐度，產生脂肪酸代謝物，通過PPARα信號傳導抑制肝臟cyp7a1為中心的經典BA通路?？傊?，該研究揭示了一種這種涉及腸道(FXR)-肝臟(FXR)串擾的復雜機制，但需要進一步研究其他臨床前模型，包括高果糖、高脂肪飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠模型，以更全面地了解HDCA對NAFLD的影響。原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00270-X