近日，FDA 公布了一份涉及藥物質量安全問題的 483 表格，對象是藥企巨頭諾和諾德的一家原料藥工廠。

這份表格內容顯示，FDA 在 2023 年 7 月 6 日至 13 日期間檢查了克萊頓工廠后，發現兩項不合規的質量安全問題，主要與微生物污染有關。

報告稱，污染來源尚未確定，但該公司采取的糾正措施不足。

位于北卡羅萊納州的克萊頓（Clayton）工廠是諾和諾德在丹麥境外的第一家生產活性藥物成分的工廠。

其生產的藥物中就有減肥神藥 Wegovy 和二型糖尿病藥物 Ozempic 的活性成分：司美格魯肽。

藥品生產事關患者的健康和生命安全，是很嚴肅的問題。那為什么藥品生產過程中還會出現污染的情況呢？首先讓我們先來了解一下藥品生產的過程。

1. 藥品生產

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藥品生產是指將原料加工制成能夠供醫療使用的藥品的過程。

藥品生產的過程通常可分為原料藥生產階段和將原料藥制成一定劑型的制劑生產階段。對某些藥物來說，還包括制藥中間體的生產。

藥品的性質、作用及其特點客觀上決定了現代的藥品生產具有以下特點：

圖源： MBA智庫

根據資料不難看出，整個藥品生產的過程還是很嚴格的。那為何還會有工廠被查出污染呢？

回顧此次克萊頓工廠的事件問題，克萊頓工廠被發現涉及微生物污染、微生物控制兩大主要問題。

在今年的檢查中，FDA 工作人員至少有三次在多批次司美格魯肽中發現了有害微生物。包括如阿氏腸桿菌、黃腸球菌等在內的腸桿菌以及其他細菌。

據 FDA 報告稱，到目前為止，最初的兩個偏差在確定微生物來源方面是無效的，糾正措施也不充分。

除微生物感染，在微生物控制方面，諾和諾德的克萊頓工廠未對 API 中間產品建立微生物限度，這些原料在回收階段已被鑒定出微生物。

來源：FDA

對此，諾和諾德在回應媒體關于 7 月這份 FDA 的報告時，強調克萊頓工廠正在 「 為市場運行和生產 」。

今年 3 月，歐洲藥品管理局 EMA再次發布官方聲明，諾和諾德生產的降糖針司美格魯肽將面臨較長時間的短缺，并預計持續整個 2023 年。

而在美國市場，Wegovy 減肥藥從 2022 年 3 月開始便出現在美國 FDA 發布的藥品短缺清單中，持續至今。

或許正是由于市場的供不應求和司美格魯肽的生產能力遲遲得不到擴充，導致了工廠對藥品生產過程的監管出現了疏忽。

但是這些都不能作為藥品出現污染的合理借口。那么該如何解決這一問題呢？

1. 應對之策
   

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隨著科技和醫療水平的不斷進步，當下我們有許多可選擇的藥物，用來預防、治療或治愈疾病。

但是，從藥物開發的過程來講，每一種藥物或疫苗背后都經過了多年的潛心研發。一種實驗藥物從實驗室到上市平均需要 12 年的時間。

在這個漫長的過程中，任何出現的微生物等污染問題都會影響整個研發進程，所以要解決的不僅僅是藥品生產中存在的污染問題。

傳統上，生物制藥行業主要依靠 「 批次工藝 」 來生產生物制品。通常建立一家工廠，通過分步工藝制造某種藥物。耗時越長、過程越繁瑣就越容易增加藥品受污染的概率。

根據默克官網，研究人員正在開發一種叫做「 BIOCONTINUUM? 」 平臺。

來源：默克官網

「 采用批次工藝，可能需要 30 或 45 天以上才能得到最終藥品。」BioContinuumTM 平臺負責人 Merilee Whitney 表示，「 藥品制造商需要降低成本，不是僅降低 5%-10%，而是降低 90%，這是行業設定的目標。 與此同時，我們的客戶也希望提高靈活性，以便在同一工廠內生產多種產品。」

為了實現這些宏偉的目標，該行業開始擺脫傳統的批次生產，并希望更多地采用一種稱為「 連續工藝 」的新型運營模式。

與批次工藝不同的是，連續工藝旨在將藥物直接從原料成分轉化為最終產品，中間沒有任何中斷。這樣就不需要在批次之間關停設備，從而消除了停機時間，并降低了成本。

Whitney 表示，「 當前生物制藥工藝研發和制造的數字化轉型（也稱為 『 生物工藝 4.0』）將自動化引入藥品制造工藝，因此您無需這些手動干預來進行測試和監控，這樣不僅能夠節省大量的時間，還可避免發生錯誤和交叉污染的潛在風險。」

雖然目前來看，從批次工藝到連續工藝再到生物工藝 4.0 沒有那么簡單，畢竟這是一個跨越許多專業領域的進化之旅。但是相信在不久的將來，隨著科技的進步， 幫助藥企邁向生物工藝 4.0 時代 —— 使未來工廠終將 成為現實。

拋開對未來的美好期盼，目前比較受用的避免藥品受污染的方式，無非就是嚴格要求生產工廠衛生狀況，以及涉及到運輸過程的衛生保障。

1. 藥物污染

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除了上述提到的藥物在開發過程中本身存在的污染情況外，藥物的使用也會對環境產生一定的污染。藥物污染是指藥品及其代謝產物隨著廢水抵達水生環境，而對生態環境造成的污染。因此藥物污染主要是一種水污染。

目前，世界各地的不論是人類醫學還是獸醫學，都使用抗微生物藥物（包括抗生素、抗真菌藥物和抗寄生蟲藥）來治療和預防人類和動物疾病，并且有時也用于食品生產，以促進健康動物的生長。

此外，農業中還使用抗微生物殺蟲劑來治療和預防植物疾病。

藥物的大量使用導致了用于人類、動物和植物的抗微生物藥物正通過廢水、廢物、徑流和污水進入環境和水源（包括飲用水源）,并由此傳播耐藥微生物和抗微生物藥物耐藥性。

這不僅會加劇對若干種抗微生物藥物具有耐藥性的「 超級細菌 」的出現和傳播，并還可能傷害環境中的生物。

早在2022 年的聯合國環境大會前夕，微生物藥物耐藥性問題全球領導人小組就呼吁所有國家減少排入環境的抗微生物藥物廢物量。

這包括研究和采取措施以便安全處置來自食品系統、人類衛生和動物衛生系統以及生產設施的抗微生物藥物廢物。

根據抗菌素耐藥性機構間協調小組 (IACG) 的建議，抗菌素耐藥性全球領導人小組于 2020 年 11 月成立，旨在加快全球在抗微生物藥物耐藥性方面的政治勢頭、領導力和行動。

圖源：微生物藥物耐藥性問題全球領導人小組官網

國內方面，2021 年 12 月 22 日，工業和信息化部聯合九部門發布了《「 十四五 」 醫藥工業發展規劃》（工信部聯規〔2021〕217 號），其中有關藥品生產的規定如下：

圍繞藥品生產 「 三廢 」 治理共性技術和標準開展攻關，開發廢氣、廢液、廢渣的資源化、無害化處理及評價技術，重點攻關高濃度難降解有機廢水、高鹽廢水、發酵菌渣、中藥生產廢棄物、VOCs、惡臭氣體等處理方法，實現節約能源、降低成本和減輕環境影響。

參考來源： FDA、 默克官網、世界衛生組織官網、工信部官網、MBA智庫百科

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撰寫編輯： dawnnny/ 封面圖來源：網絡

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