細(xì)胞內(nèi)無(wú)膜細(xì)胞器具有獨(dú)特的微環(huán)境，在其功能中起著至關(guān)重要的作用。然而，生物分子凝聚物的微環(huán)境對(duì)其結(jié)構(gòu)和功能的影響尚不清楚。

2023年11月16日，西湖大學(xué)張?chǎng)螆F(tuán)隊(duì)在Nature Chemical Biology在線發(fā)表題為“Micropolarity governs the structural organization of biomolecular condensates”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)微極性支配著生物分子凝聚物的結(jié)構(gòu)組織。該研究通過(guò)熒光壽命成像耦合環(huán)境敏感的熒光團(tuán)來(lái)研究模型生物分子凝聚物的微極性和微粘度。

在體外和纖維素體系中，作者證明了足夠的微極性差異是形成多層凝聚體的關(guān)鍵，其中殼比核呈現(xiàn)更多的極性微環(huán)境。此外，微極性的變化還伴隨著層狀結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變。顆粒成分的微極性降低，伴隨著致密纖維成分的微極性增加，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄停滯條件下不同核仁亞室的重新定位。該研究證明了以前被忽視的微極性在調(diào)節(jié)無(wú)膜細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能中的核心作用。

生物分子凝聚物是細(xì)胞內(nèi)富含蛋白質(zhì)和RNA的無(wú)膜隔間，通過(guò)稱為液-液相分離(LLPS) 的相變過(guò)程產(chǎn)生。生物分子凝聚物內(nèi)部的微環(huán)境在pH、生物大分子緊密度、水合作用、粘彈性、藥物募集、界面性質(zhì)等方面與外界環(huán)境存在顯著差異。到目前為止，微環(huán)境如何影響生物分子凝聚物的結(jié)構(gòu)和客戶端分配仍然是難以捉摸的。對(duì)于以“相內(nèi)相”結(jié)構(gòu)排列的多相生物分子凝聚體來(lái)說(shuō)，這個(gè)問(wèn)題變得特別有趣，以應(yīng)力顆粒、核仁和各向異性為代表。雖然已經(jīng)提出了界面張力來(lái)確定層狀結(jié)構(gòu)的排列，但關(guān)注微環(huán)境的新原理仍有待發(fā)現(xiàn)。多相生物凝聚物的結(jié)構(gòu)變化最終是由生物大分子間的同型和異型相互作用以及生物大分子與溶劑的相互作用的變化所驅(qū)動(dòng)的。研究人員設(shè)想分子相互作用的變化可以通過(guò)冷凝物微環(huán)境中物理化學(xué)決定因素的變化來(lái)可視化和量化。因此，微環(huán)境的變化可能是了解多相生物凝析物調(diào)控的一個(gè)未開(kāi)發(fā)的把手，并在凝析物結(jié)構(gòu)的混雜分子相互作用之間架起一座橋梁。

機(jī)理模式圖（圖源自Nature Chemical Biology）該研究表明，縮合物微環(huán)境的微極性決定了多相彈性蛋白樣多肽(ELP)縮合物的結(jié)構(gòu)排列。利用ELPs形成的富蛋白凝聚體作為體外模型系統(tǒng)，對(duì)凝聚體的微環(huán)境進(jìn)行了研究。兩種ELP的共聚導(dǎo)致形成具有不同結(jié)構(gòu)和分配結(jié)果的雙組分ELP凝聚物。作者發(fā)現(xiàn)液滴微環(huán)境的微極性決定了多相ELP凝聚物的結(jié)構(gòu)排列。外殼層的微極性高于內(nèi)芯層。核殼之間的微極性差異標(biāo)志著一個(gè)ELP序列的同型相互作用優(yōu)于兩個(gè)ELP序列之間的異型相互作用，是反映ELP凝析液混合過(guò)程中自由能變化的重要讀數(shù)。生物大分子的涌入可以通過(guò)改變單個(gè)組分的微極性來(lái)驅(qū)動(dòng)其進(jìn)一步分離，從而在較低極性層周圍形成較極性層。最后，利用多相核仁作為胞內(nèi)系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)最外層的顆粒組分(GC)層比內(nèi)部的致密纖維組分(DFC)層具有更高的微極性。然而，使用放線菌素D (Act D)抑制轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致GC微極性降低和DFC微極性增加。這種相反方向的微極性變化推翻了它們?cè)贕C和DFC之間的微極性排序，并伴隨著DFC位錯(cuò)駐留在GC層外，形成核仁帽?？傊?，這些結(jié)果表明，微極性在多相生物分子凝聚物的組織和底物分配中起著核心作用。通過(guò)生物大分子和小分子底物的流入和流出，可以根據(jù)特定的細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)其微環(huán)境，從而可能實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞中多相無(wú)膜細(xì)胞器的時(shí)空調(diào)節(jié)。原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-023-01477-1