多西環(huán)素

一、概述
多西環(huán)素，又名脫氧土霉素或強力霉素，屬于四環(huán)素類抗生素，有靜脈和口服兩種給藥方式，口服制劑包括片劑、膠囊、膠丸等劑型。成人：常用量為第一天，給藥200mg，一次或兩次靜脈滴注；以后根據(jù)感染的程度每日給藥100～200mg，分一次或兩次靜脈滴注。8歲以上兒童：45公斤或45公斤以下兒童：第一天，給藥4mg/公斤，一次或兩次靜脈滴注；以后根據(jù)感染的程度每日給藥2～4mg/公斤。體重超過45公斤的兒童按成人劑量給藥。
二、作用機制
四環(huán)素類藥物通過2種方式進入細菌細胞壁：被動擴散和依賴能量的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，后者可能是由依賴pH值的方式介導。一旦進入細胞內(nèi)，四環(huán)素類藥物能可逆地與細菌核糖體30S亞基A位結合，從而阻止氨酰基-tRNA與mRNA-核糖體復合物上的受體部位結合，最終抑制細菌蛋白合成，達到抑制細菌的作用。

圖1多西環(huán)素的化學結構
三、抗菌譜
所有四環(huán)素類的抗菌活性基本相同，米諾環(huán)素的脂溶性輕微增加，因此似乎是活性最強的四環(huán)素類藥物，多西環(huán)素緊隨其后。四環(huán)素類是廣譜抑菌性抗生素，用于治療多種需氧革蘭陽性和革蘭陰性菌所致感染。但它們對許多非典型病原體也有活性，包括立克次體、疏螺旋體、貝納柯克斯體、密螺旋體、衣原體、肺炎支原體、瘧原蟲、霍亂弧菌、創(chuàng)傷弧菌、布魯氏菌、肉芽腫莢膜桿菌、鉤端螺旋體、伯氏疏螺旋體、回歸熱疏螺旋體、類鼻疽伯克霍爾德菌、海洋分枝桿菌、溶組織內(nèi)阿米巴、埃立克體以及無形體。這些藥物對真菌和病毒幾乎無活性。針對淋病奈瑟菌，2006年淋球菌分離株監(jiān)測項目報告顯示，2006年收集的分離株中有25.6%對青霉素、四環(huán)素、環(huán)丙沙星或這些抗菌藥物的某些聯(lián)用耐藥。因此，美國CDC不推薦用四環(huán)素類抗生素治療淋病奈瑟菌感染。多西環(huán)素對沙眼衣原體導致的非淋菌性尿道炎患者有效；但若既往接受過多西環(huán)素治療的患者復發(fā)尿道炎，則可能是耐四環(huán)素的解脲脲原體所致。多西環(huán)素是治療生殖道衣原體感染的備選藥物。
四、耐藥性
與許多其他抗生素相比，四環(huán)素類很少被耐藥細菌通過生物學滅活或者以化學方法改變。細菌對這類藥物產(chǎn)生耐藥性主要是通過減少藥物進入細菌細胞內(nèi)或者增加外排，從而阻止藥物在細胞內(nèi)蓄積。一旦細菌對這類藥物中的一種產(chǎn)生耐藥性，則通常對所有四環(huán)素類都耐藥。然而，不同種類的細菌耐藥性也不同。針對四環(huán)素類的耐藥基因通常產(chǎn)生于質(zhì)粒或其他可轉(zhuǎn)移的元素(如轉(zhuǎn)座子)。攜有核糖體保護型耐藥基因的細菌會產(chǎn)生細胞質(zhì)蛋白，其會與核糖體發(fā)生相互作用，讓核糖體在細胞內(nèi)存在較高濃度藥物時也可繼續(xù)合成蛋白。
五、分布
四環(huán)素類主要經(jīng)小腸近端和胃吸收。多西環(huán)素口服的生物利用度接近95%(空腹或與食物同服)。多西環(huán)素在房水、腦脊液、腹腔液、淚液、肺、鼻竇、消化道和膽道、腎、肝及前列腺中均能達到治療濃度。多西環(huán)素也可分布于骨、脂肪及肌肉，但濃度低于血漿濃度。此外，所有四環(huán)素類都可透過胎盤，在胎兒的骨骼和牙齒蓄積。四環(huán)素類也可隨乳汁排泄，但會與乳汁中的鈣絡合，限制了母乳喂養(yǎng)嬰兒的鈣吸收。
六、代謝途徑
多西環(huán)素主要在腸道消除，可有多達90%的劑量隨糞便排出。1劑多西環(huán)素中約20%通過腎小球濾過消除。多西環(huán)素或替加環(huán)素用于腎功能不全的患者時不必調(diào)整劑量，因而它們是用于此類患者時優(yōu)選的四環(huán)素類。只有重度肝功能障礙的患者需要調(diào)整多西環(huán)素和替加環(huán)素的劑量。
七、不良反應
劑量相關胃腸道副作用是最常見的。這些副作用包括腹部不適、上腹痛、惡心、嘔吐和厭食。食物可減輕這些癥狀，但也可使四環(huán)素的吸收減少50%。食物不影響多西環(huán)素的吸收。四環(huán)素類很少引起超敏反應。如果患者對某種四環(huán)素類過敏，則應考慮其對所有這類藥物都過敏。8歲以下兒童重復使用或使用較長療程的四環(huán)素類，可引起永久性牙變色。但與其他四環(huán)素類相比，多西環(huán)素不太容易與鈣結合，如果短療程使用，多西環(huán)素引起牙齒染色的風險很低。美國兒科學會允許對所有年齡兒童使用療程≤21日的多西環(huán)素。在使用四環(huán)素類的患者中，肝毒性罕見、但可致命。這種不良反應更常見于使用四環(huán)素或米諾環(huán)素，較少見于使用多西環(huán)素。四環(huán)素類會抑制蛋白質(zhì)合成，并且有可能通過增加氨基酸代謝引起的氮質(zhì)血癥，而使既存腎衰竭惡化。
八、藥物相互作用
同時給予礦物質(zhì)和抗酸劑(如鈣、鎂、鐵等)、鑭及奶制品(包括牛奶)，可影響四環(huán)素類的吸收。四環(huán)素類可與口服異維A酸、β-內(nèi)酰胺類及多種其他藥物發(fā)生相互作用。多西環(huán)素可能干擾青霉素的殺菌作用，因此，應盡可能避免多西環(huán)素和青霉素的聯(lián)合使用。