纖維化后的肺再生需要形成功能性的新脈管系統，這對于氣體交換和與其他肺細胞的細胞串擾至關重要。目前尚不清楚肺血管如何在沒有纖維化的情況下再生。

2024年8月28日，四川大學丁楅森、曹中煒、哈爾濱醫科大學楊力明等在Science Translational Medicine（封面文章）在線發表題為“Inhibiting endothelial Rhoj blocks profibrotic vascularintussusception and angiocrine factors to sustainlung regeneration”的研究論文，該研究發現抑制內皮Rhoj可以阻斷纖維化血管腸套疊和血管分泌因子以維持肺再生。

損傷后，肺可以進行再生和修復以恢復丟失的組織。在某些情況下，由于成纖維細胞明顯活化和瘢痕形成，纖維化的發生以犧牲再生為代價。肺再生的一個重要步驟是肺血管結構和功能的恢復。肺血管如何再生而不引起纖維化仍有待確定。功能性脈管系統的形成需要依靠血管細胞的繁殖和新脈管系統的組裝進行多產的血管生成。血管內皮細胞(ECs)的增殖對于為新生血管腔提供足夠的細胞至關重要。此外，擴大的內皮細胞需要經過多個步驟來填充新的管腔，以防止炎癥細胞外滲并維持血液灌注。因此，再生過程中的血管生成需要內皮緊密連接的形成、內皮頂管腔的排列以及基底外側與肺泡上皮細胞并置的排列。此外，血管內皮細胞在器官內表現出分類學和特殊功能。然而，肺新生血管功能重建的細胞和分子機制在很大程度上是未知的。當期期刊封面（圖源自Science Translational Medicine）肺瘢痕或纖維化是損傷后再生失敗的結果。與實質細胞相比，血管內皮細胞在損傷過程中更不容易發生基因突變。因此，內皮細胞中的RNA修飾等表觀遺傳變化可能對調節受損肺部血管再生至關重要。m6A修飾是哺乳動物內部主要的mRNA修飾。它涉及mRNA生命周期的許多方面的調控，包括mRNA前剪接、mRNA輸出、穩定性和翻譯。甲基轉移酶樣3 (METTL3)、METTL14和Wilms腫瘤1相關蛋白形成核心甲基轉移酶復合體，加入甲基。脂肪質量和肥胖相關蛋白(FTO)和Alkb同源物5 (ALKBH5)作為去甲基化酶來逆轉甲基化。METTL3或METTL14(或其在其他物種中的同源物)的缺失會阻止胚胎干細胞的自我更新和分化，導致胚胎發育缺陷、性別逆轉和配子發生受損。此外，m6A修飾在調節細胞增殖中有不同的作用。基因消融METTL3阻斷腫瘤細胞增殖，但在某些情況下，METTL3抑制細胞增殖。機理模式圖（圖源自Science Translational Medicine）在這里，作者發現內皮細胞(EC)特異性敲除甲基轉移酶樣3 (Mettl3)和Foxo1導致非生產性腸套接血管生成(IA)，從而損害再生和增強纖維化。這種非生產性IA的特征是內皮細胞增殖增強，血管分裂增加，柱狀內皮細胞數量增加。小鼠內皮選擇性敲除Mettl3刺激非生產性IA和PNX后促纖維化因子的上調，促進再生向纖維化過渡。小鼠Foxo1基因中m6A修飾位點的EC特異性突變表明，內皮Mettl3修飾Foxo1 mRNA中的A504和A2035位點，以維持促再生內皮糖酵解，確保產生IA和肺再生而無纖維化。Mettl3-Foxo1信號的抑制刺激了人類和小鼠纖維化肺中高糖酵解和高增殖的6-磷酸果糖-2激酶/果糖-2,6-雙磷酸酶3(Pfkfb3)+、Ras同源家族成員J (Rhoj)+和血小板衍生生長因子亞單位B (Pdgfb)+的ECs亞群。抑制Pfkfb3+Rhoj+Pdgfb+EC亞群使IA正常化，減輕纖維化，并恢復博來霉素(BLM)損傷小鼠肺的再生。總之，該研究發現了肺血管微環境中RHOJ+內皮細胞的形成機制，并揭示了在肺纖維化過程中RHOJ+內皮細胞組成的異常Pillar Cell可通過Angiocrine轉變促進肺纖維化。

參考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado5266