結(jié)直腸癌作為消化系統(tǒng)的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，給人類健康帶來了嚴(yán)重威脅。晚期結(jié)直腸癌的姑息治療一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，治療現(xiàn)狀也在不斷發(fā)生變化。最近，我們邀請(qǐng)到中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的曲秀娟教授，與我們一同探討我國(guó)晚期結(jié)直腸癌的姑息治療現(xiàn)狀、發(fā)展趨勢(shì)以及面臨的問題，以期為患者提供更優(yōu)化的治療方案，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

Q1：結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅人類健康。能否請(qǐng)您介紹一下我國(guó)晚期結(jié)直腸癌的姑息治療現(xiàn)狀和問題？

近年來，我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率在逐年上升。由于結(jié)直腸癌發(fā)病隱匿，大多數(shù)患者被確診時(shí)就已處于中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)或手術(shù)后最終仍然會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，需要進(jìn)行姑息治療。姑息治療的主要目標(biāo)是在保證生活質(zhì)量的前提下延長(zhǎng)生存。隨著規(guī)范化診療的普及和基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展、一系列靶向藥物的上市，晚期結(jié)直腸癌患者的生存時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)。如何合理地使用化療藥物、抗EGFR藥物和抗血管生成藥物是保證患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存需要解決的重要問題。

Q2：根據(jù)目前診療規(guī)范及您的臨床經(jīng)驗(yàn)，請(qǐng)您談?wù)勀壳巴砥趍CRC姑息患者主要治療路徑情況？具體一二三線治療目標(biāo)有何不同？

目前，面對(duì)晚期患者首先要明確其基因型。比如MSI-H/dMMR的患者可應(yīng)用免疫治療，占比更多的MSS/pMMR患者mCRC患者的一、二線姑息治療仍然以化療±靶向?yàn)橹鳎瑖?guó)內(nèi)外指南中均以?shī)W沙利鉑或伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案，根據(jù)患者基因型和原發(fā)灶部位聯(lián)合西妥昔單抗或者貝伐珠單抗。

一線治療失敗后建議更換化療方案，奧沙利鉑與伊立替康為主聯(lián)合方案可互為一、二線。貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。三線治療方案主要包括靶向治療、化療。靶向治療包括瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子TKI和大分子西妥昔單抗（野生型患者），化療主要包括以伊立替康為基礎(chǔ)的化療、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）等。目前，免疫治療也在晚期腸癌的治療中進(jìn)行探索，但其效果仍需進(jìn)一步提升。

對(duì)于mCRC患者，一二線治療的PFS對(duì)于OS的貢獻(xiàn)最大。一二線治療出現(xiàn)耐藥后，患者狀況可能出現(xiàn)快速惡化，并且由于治療毒性等原因，相當(dāng)一部分患者可能無法接受后線治療。因此，如何將一二線治療療效達(dá)到最優(yōu)、延緩進(jìn)展就顯得尤為重要，而經(jīng)過一二線治療后，由于患者身體狀況普遍不佳，后續(xù)三線治療側(cè)重保障安全下控制疾病、延長(zhǎng)生存為主要治療目標(biāo)。

Q3：按照一二線治療側(cè)重療效、延長(zhǎng)PFS和提高生活質(zhì)量為主要目標(biāo)，您認(rèn)為現(xiàn)在一二線治療方案上如何合理的排布？中國(guó)大樣本真實(shí)世界研究-SALLY研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，雷替曲塞為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案在晚期結(jié)直腸癌患者二線治療中給患者和臨床實(shí)踐帶來怎么樣的影響？

一二線治療方案的合理布局，對(duì)提升療效、延長(zhǎng)PFS和提高生活質(zhì)量有重要意義。首先，應(yīng)依據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)規(guī)范用藥，依據(jù)目前指南，MSI-H/dMMR患者的姑息治療，優(yōu)選免疫治療；而對(duì)于大部分MSS/pMMR患者的姑息治療，先明確基因型（RAS、BRAF）狀態(tài)，然后明確部位，最終確定在奧沙利鉑或伊立替康為主聯(lián)合化療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合什么靶向藥物。

左半野生型患者優(yōu)選聯(lián)合西妥昔單抗，右半野生及全部突變患者優(yōu)選聯(lián)合貝伐珠單抗治療。一線治療失敗后建議更換化療方案，貝伐可跨線使用，西妥昔單抗不建議跨線使用。雷替曲塞作為特異性的胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，與5-FU同一靶酶，不同結(jié)合位點(diǎn)，不完全交叉耐藥。覆蓋中國(guó)58家中心、超千例入組患者的SALLY真實(shí)世界研究，回答了國(guó)人二線使用雷替曲塞+伊立替康、聯(lián)合不同靶向使用的效果等問題，聯(lián)合貝伐珠單抗或西妥昔單抗相比單純化療，可提升療效，顯著延長(zhǎng)OS。該研究結(jié)果從臨床角度說明了5-FU為基礎(chǔ)的治療方案的重復(fù)使用存在耐藥的問題，而雷替曲塞的使用可以避免這一問題。

Q4：隨著治療藥物不斷發(fā)展，目前腸癌姑息三線治療方案選擇較豐富，按照保障患者安全、延長(zhǎng)生存的主要目標(biāo)來說，您認(rèn)為三線及后線治療如何合理地布局和使用？

晚期結(jié)直腸癌患者治療的最終目的是延長(zhǎng)患者生存、提高生活質(zhì)量。目前mCRC的三線治療主要包括靶向治療、化療，具體方案選擇需要根據(jù)患者身體狀況、腫瘤的分子特征、既往治療方案及殘留毒性等綜合確定合適的三線治療策略。

三線治療方案的增多和策略的優(yōu)化，使得患者三線進(jìn)展后可再治療的比例已大幅提升，且藥物使用順序不同，影響患者OS的長(zhǎng)短，因此臨床實(shí)踐中，合理布局需關(guān)注三線及進(jìn)展后再治療方案的整體效果。

序貫治療，就是一種綜合考慮后線治療合理布局的新思考。目前，晚期CRC患者常用序貫治療模式主要有兩種，靶向序貫靶向、靶向序貫化療等。REVERCE研究數(shù)據(jù)顯示，既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗且未接受過抗EGFR抗體治療的轉(zhuǎn)移性CRC患者在三線治療中, 瑞戈非尼序貫西妥昔單抗與西妥昔單抗序貫瑞戈非尼的中位OS分別為17.4個(gè)月和11.6個(gè)月（P=0.0293）。2023年ASCO GI會(huì)議報(bào)告的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，瑞戈非尼序貫TAS-102組與TAS-102序貫瑞戈非尼組的中位PFS分別為11.0個(gè)月和8.5個(gè)月，中位OS分別為14.9個(gè)月和13個(gè)月。

此外，毒性問題需予以關(guān)注。若患者既往應(yīng)用抗血管藥物時(shí)存在不良反應(yīng)，如高血壓、蛋白尿等，則在三線治療中可考慮應(yīng)用TAS-102進(jìn)行化療。若該患者經(jīng)一二線治療后骨髓功能極差，那么在三線治療中更宜選擇小分子的TKI。

Q5：治療方案的療效和安全性的平衡一直是臨床決策的難點(diǎn)，目前指南和規(guī)范推薦了三線治療方案，但三線治療單藥療效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何聯(lián)合才能更好地提升療效？

結(jié)直腸癌三線治療的方案優(yōu)化以及聯(lián)合治療給臨床帶來了新思考。近年來，不同機(jī)制引導(dǎo)下的聯(lián)合用藥方案在探索中不斷完善，主要包括化靶聯(lián)合、靶免聯(lián)合等。

在化靶聯(lián)合探索方面，Sunlight研究奠定了TAS-102+貝伐珠單抗作為三線化靶聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案。TKI聯(lián)合化療的療效也有所提升。REMETY研究顯示瑞戈非尼聯(lián)合TAS-102劑量遞增的試驗(yàn)中DCR達(dá)83.3%。中國(guó)真實(shí)世界數(shù)據(jù)也顯示瑞戈非尼聯(lián)合化療的生存獲益顯著。靶免聯(lián)合也有一些探索，但療效仍需提高。

曲秀娟 教授

主任醫(yī)師 教授 博士研究生導(dǎo)師

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任

腫瘤學(xué)教研室副主任

遼寧省腫瘤藥物與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任

兼任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO） 理事

CSCO智慧醫(yī)療專家委員會(huì)副主任委員

CSCO胃癌專家委員會(huì)常委

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸癌專委會(huì)常委

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胃癌學(xué)組委員

CSCO免疫治療、抗腫瘤藥物安全、臨床研究專委會(huì)委員

遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)候任主任委員

遼寧省免疫學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)候任主任委員

遼寧省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志物專委會(huì)候任主任委員

主持科技重大專項(xiàng)1項(xiàng)，國(guó)自然6項(xiàng)，省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)；在JCO等雜志發(fā)表第一或通訊作者SCI論文100余篇

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 | 朱慧雅

審校 | 劉剛