// 前 言 //

隨著精準醫療的發展，間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性非小細胞肺癌（NSCLC）的治療已邁入了一個新的時代。現階段，ALK陽性NSCLC走入慢病化新階梯，患者生存期不斷延長，在治療選擇不斷豐富的當下，以突破更長生存為目標，2024年迎來了ALK陽性NSCLC探索新潮。為此，醫脈通有幸邀請到上海交通大學醫學院附屬胸科醫院儲天晴教授和上海長海醫院董宇超教授為我們盤點2024年ALK陽性NSCLC診療進展，回顧過去一年的點滴進步，展望領域內的未來發展，以學促進，溫故知新！

2024年度重要進展回顧

全程序貫實現更長生存

如何從優化全程管理模式出發，通過合理的序貫治療策略，最大化患者獲益成為探索熱點。克唑替尼序貫模式是既往治療選擇之一，真實世界研究驗證其長期療效1。然而其顱內獲益有限2，為臨床管理帶來挑戰。當前新一代ALK-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為權威指南一線優選治療方案3,4，針對ALK-TKI的耐藥機制探索和一線進展后的序貫治療成為全程管理的關注要點。

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2024 ELCC-布格替尼一線序貫洛拉替尼模式打開全程治療新契機

新一代ALK-TKI治療后的耐藥突變多為ALK依賴性突變，可從耐藥位點出發，指導后線藥物選擇5。新一代ALK-TKI的耐藥突變多為G1202R耐藥突變。2024年最新的治療指南明確指出，洛拉替尼是針對G1202R耐藥突變的后線方案3,5，為該治療模式奠定理論基礎。

2024年ELCC大會上公布了ALTA-1L長期隨訪真實世界研究結果6，布格替尼耐藥后83.3%的患者獲得序貫機會，其中75%的患者序貫ALK-TKI。布格替尼耐藥序貫洛拉替尼的真實世界全程中位無進展生存期（PFS2）為74.7個月（圖1）。布格替尼一線治療序貫洛拉替尼治療模式，為患者贏取長期生存獲益。

圖1. ALTA-1L長期隨訪真實世界研究6

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2024 WCLC-CROWN研究序貫治療方案探討

2024年ASCO大會公布了CROWN研究5年隨訪的更新數據，5年PFS率為60%，提示仍有40%患者出現進展7。針對這部分進展患者，如何選擇序貫方案成為臨床普遍關注問題。

2024年WCLC大會公布了CROWN研究序貫治療方案的分析8，在數據截止時，149例患者中有75例（50%）停用了洛拉替尼，142例患者中有135例（95%）停用了克唑替尼。洛拉替尼組和克唑替尼組分別有38例和109例患者隨后接受了≥1次系統抗腫瘤治療，其中分別有23例（61%）和101例（93%）在后續治療中繼續接受了ALK-TKIs治療，15例（39%）和4例（4%）接受了化療。其中，洛拉替尼組更少序貫ALK-TKIs，近四成序貫化療8，這可能與洛拉替尼的耐藥機制有關，洛拉替尼耐藥機制復雜，多為旁路機制異常7，導致ALK-TKI后線治療選擇較少。此外，洛拉替尼組5年PFS2（從隨機化至二線治療疾病進展/死亡的時間）率達67%，即序貫治療PFS率較一線治療提高7%8。

療效預測助力長期獲益

療效預測因子對于長期獲益的預測和指導治療決策具有重要作用。預測因子可幫助臨床更準確地評估患者預后，從而制定出更為個性化的治療策略。

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2024 WCLC-早期縮瘤對于長期療效的預測價值

腫瘤緩解作為評價指標可提供更為細致的評估結果，較PFS或總生存期（OS）更早了解藥物活性，從而能夠預測遠期生存9。腫瘤緩解作為短期、高效且直觀的療效評估指標，為患者管理提供了有力支持。在多個瘤種及多種治療方案下，均顯示出更高的緩解深度預示著更好的治療結局9-11。

2024年WCLC大會公布了ALTA-1L長期隨訪真實世界研究結果12，接受布格替尼一線治療且緩解的患者，在序貫二線ALK-TKIs后，中位至治療停藥時間（TTD）高達37.2個月（vs 一線布格替尼治療未獲緩解的患者，中位TTD 11.6個月）。布格替尼一線治療緩解患者，全程中位PFS2接近六年（68.8個月），這些數據為我們帶來了布格替尼一線緩解患者全程治療長期生存的真實世界證據（圖2）。

圖2. ALTA-1L長期隨訪真實世界研究（一線緩解者）12

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2024 ESMO-ctDNA指導后續治療決策

基線ctDNA數據對ALK陽性NSCLC的PFS和OS有影響，可作為后續治療方案選擇的重要指標。

2024年ESMO大會公布了ALFA輔助研究結果13，該研究是對ALTA-1L研究中ALK陽性晚期NSCLC患者臨床和基因組數據的回顧性分析。基線未檢測到ctDNA基因組變異患者人群中，布格替尼一線PFS數據顯著提升（44.1 vs 18.4個月），5年OS率提高（78.2% vs 61.1%）。結果提示基線ctDNA基因組變異狀態可預測布格替尼一線療效。

圖3. 基線ctDNA檢測對布格替尼療效的影響分析13

長期用藥安全性合理管理

藥物的不良反應會從依從性、治療效果、生活質量、治療信心等多方面影響治療進程。藥物安全性與生活質量已成為ALK陽性晚期NSCLC一線治療中的關注熱點。

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2024 WCLC-CROWN研究隨訪5年后洛拉替尼相關不良事件的動力學與管理

2024年WCLC大會上報告了一項CROWN研究的事后分析14，聚焦洛拉替尼特別關注的不良事件（AEs），數據顯示：中位隨訪60.2個月（95% CI 57.4-61.6個月），23%的患者出現因為AEs導致的用藥劑量減少，62%的患者出現AEs導致的治療中斷，11%的患者永久停藥。

其中，導致劑量減少的最常見AEs（≥3%的患者）包括水腫（7%）、高甘油三酯血癥（4%）、認知（3%）、情緒（3%）和周圍神經病變（3%）；導致治療中斷的最常見AEs（≥5%的患者）包括高甘油三酯血癥（8%）、肺炎（8%）、認知影響（6%）、SARS-CoV-2檢測陽性（6%）、水腫（5%）、周圍神經病變（5%）和情緒（5%）；導致永久停藥的AEs（>1%的患者）則包括認知影響（1%）和心力衰竭（1%）。可結合洛拉替尼AEs發病和持續時間（圖4）進行不良反應的合理管理。

圖4. 洛拉替尼常見用藥劑量減少或治療中斷AEs的中位發病時間/持續時間14

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2024 ELCC- ReAlec中期分析阿來替尼治療晚期ALK陽性NSCLC患者真實世界結局

2024年ELCC大會上報告了一項觀察性研究，旨在評估真實世界臨床實踐中使用阿來替尼治療患者的臨床結局15。共有745例患者入組，256例患者在入組后開始使用阿來替尼（A組），489例患者在入組前開始使用阿來替尼（B組）。結果顯示：治療相關不良事件（TRAEs）發生率為26.3%，A組和B組最常見的三種TRAEs分別是血膽紅素升高（7.0%和5.5%）、天冬氨酸轉氨酶升高（5.9%和3.5%）和貧血（4.7%和5.3%）。對于新一代藥物的特異性AEs在長期真實世界的治療中需持續評估及關注。

在III期ALTA-1L研究中，布格替尼3-4級AE主要為高血壓和實驗室血液檢查指標升高，但大部分患者無癥狀表現，血脂異常、神經毒性等相關不良反應較少發生。布格替尼是首個（截止2025年5月19日）較克唑替尼有健康相關生活質量(HRQoL)顯著改善的ALK抑制劑，延遲HRQoL至惡化時間超過18個月，持久改善生活質量16,17。

小 結

ALK陽性NSCLC的治療已經步入了慢病化的新階梯。在2024年各項國際大會上，針對晚期ALK陽性NSCLC治療領域展現了新的突破與進展，涵蓋了合理序貫的全程管理、療效的精準預測、藥物長期安全性管理等多維度探索，共同為ALK陽性NSCLC治療突破更長生存助力。

專家簡介

-儲天晴教授 -

• 上海交通大學醫學院附屬胸科醫院呼吸內科，主任醫師

• 上海交通大學醫學院附屬胸科醫院臨床研究中心主任

• 中國初級衛生保健基金會胸部腫瘤精準治療專業委員會主任委員

• 中國臨床腫瘤學會抗血管靶向專業委員會副主任委員

• 中國初級衛生保健基金會腫瘤臨床轉化研究委員會副主任委員

• 中華醫學會中華肺癌學院執行秘書長

• 中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會常委

• 中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會常委

• 中國初級衛生保健基金會肺部腫瘤慢性病專委會常委

• 中國抗癌協會整合腫瘤專委會肺癌學組副組長委員

• 中國抗癌協會腫瘤多學科診療專委會委員

• 中國抗癌協會腫瘤微環境專業委員會委員

• 中國臨床腫瘤學會老年腫瘤防治專業委員會委員

• 中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會委員

• 中國醫療保健國際交流促進會腫瘤免疫學分會委員

• 中國醫療保健國際交流促進會胸部腫瘤分會委員

• 泛長三角胸部腫瘤聯盟專委會委員委員

• 上海市女醫師協會肺癌專業委員會秘書長

• 上海市抗癌協會轉化醫學專委會常委

• CSCO晚期NSCLC抗血管生成藥物治療中國專家共識執筆人

- 董宇超 教授 -

• 上海長海醫院呼吸與危重癥醫學科主任

• 上海市醫學會呼吸病學專科分會副主任委員，危重癥學組組長

• 中華醫學會呼吸分會呼吸治療學組委員

• 中國醫師協會內鏡醫師分會呼吸內鏡分委會常委、秘書長

• 上海市抗癌協會腫瘤呼吸內鏡專委會副主任委員

• 軍隊呼吸病學會委員

• 軍隊臨床藥師培訓工作專家委員會委員

參考文獻：

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16. Camidge DR, et al. J Thorac Oncol. 2021;16:2091-2108

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