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2024年10月9日，Kymera Therapeutics宣布，公司KT-621的新藥臨床試驗(yàn) (IND) 申請(qǐng)已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)。KT-621是一種強(qiáng)效、選擇性的口服 STAT6 降解劑。1 期試驗(yàn)將評(píng)估與安慰劑相比，單次和多次遞增劑量 KT-621 的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)情況。

公司預(yù)計(jì)將于 2024 年 10 月在健康志愿者中開(kāi)始 1 期臨床試驗(yàn)，并在 2025 年上半年報(bào)告1 期研究的數(shù)據(jù)。

關(guān)于KT-621

KT-621是一種靶向STAT6的異雙功能降解劑（Protac），正在開(kāi)發(fā)用于特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘和慢性阻塞性肺病等適應(yīng)癥。研究表明，KT-621已表現(xiàn)出與度普利尤單抗（dupilumab）類(lèi)似的活性，且在多種 TH2 疾病的臨床前模型中耐受性良好。

公司在 EADV 分享的新數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了STAT6 信號(hào)通路在 TH2 炎癥的分子機(jī)制中的潛在作用，進(jìn)一步支持了 STAT6 通路與疾病臨床表現(xiàn)的相關(guān)性。具體數(shù)據(jù)包括：

• KT-621 對(duì) STAT6 的選擇性?xún)?yōu)于其他 STAT 蛋白，并完全阻斷了 IL-4/IL-13（過(guò)敏和特應(yīng)性炎癥中的關(guān)鍵細(xì)胞因子）的功能，在關(guān)鍵的人類(lèi)TH2 細(xì)胞測(cè)定中，其皮摩爾效力與度普利尤單抗相當(dāng)或優(yōu)于度普利尤單抗。

• 在每日低口服劑量下，疾病相關(guān)組織中的體內(nèi) STAT6 幾乎完全降解，且耐受性良好。

• 在 MC903 誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎小鼠模型中，口服 KT-621 顯示出體內(nèi) STAT6 的強(qiáng)降解和總血清 IgE 的顯著降低，與 IL-4RA 飽和劑量的度普利尤單抗的活性相當(dāng)。

• 在屋塵螨 (HDM) 誘發(fā)的哮喘模型中，KT-621 表現(xiàn)出類(lèi)似的強(qiáng)降解作用，降低了肺和支氣管肺泡灌洗液中的所有細(xì)胞因子、細(xì)胞浸潤(rùn)和疾病嚴(yán)重程度讀數(shù)，與度普利尤單抗相當(dāng)或優(yōu)于度普利尤單抗。

關(guān)于STAT6降解劑

STATs 蛋白包括以下幾種重要的功能結(jié)構(gòu)域：N 端的DNA 保守序列，介導(dǎo)控制了STATs蛋白多聚體鏈的形成，是可與細(xì)胞體內(nèi)或其它體外的轉(zhuǎn)錄功能調(diào)控的因子相結(jié)合所形成的螺旋結(jié)構(gòu)域；DNA 的結(jié)合結(jié)構(gòu)域，能更直接有效地與靶基因的（STATs 結(jié)合元件）相結(jié)合；類(lèi)SH3 樣的連接結(jié)構(gòu)域，連接類(lèi)似于DNA 的結(jié)合結(jié)構(gòu)域和SH2 結(jié)構(gòu)域，其序列結(jié)構(gòu)的高度保守，對(duì)STATs 基因的轉(zhuǎn)錄及調(diào)節(jié)也有關(guān)聯(lián)作用；SH2 結(jié)構(gòu)域，能通過(guò)直接募集活化型STATs 蛋白并能與磷酸化酶中的受體蛋白相結(jié)合，并通過(guò)間接作用介導(dǎo)活化型的STATs 二聚體蛋白的形成；C 端為轉(zhuǎn)錄激活區(qū)，可通過(guò)同時(shí)地與體內(nèi)許多其它轉(zhuǎn)錄激活性因子受體進(jìn)行雙向相互誘導(dǎo)作用，共同或參與并促進(jìn)相關(guān)的靶基因表達(dá)因子的轉(zhuǎn)錄，另外，該區(qū)域酪氨酸和絲氨酸的磷酸化亦可調(diào)節(jié)STATs 的活性。

STAT 家族目前共發(fā)現(xiàn)7 種蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色體上，但共享1個(gè)保守序列結(jié)構(gòu)。STAT6作為JAK/STAT 信號(hào)通路上的關(guān)鍵分子，在維持通路運(yùn)行和基因表達(dá)方面發(fā)揮重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13誘導(dǎo)，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因轉(zhuǎn)錄。

STAT6 參與的信號(hào)通路與多種疾病有關(guān)，在一些淋巴瘤，如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受體自分泌反饋環(huán)激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞抑制因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)1（SOCS1）基因突變，SOCS1 通過(guò)控制JAK2的活性和降解而影響STAT6 的激活。除此以外，作為一種關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)轉(zhuǎn)錄因子，STAT6選擇性介導(dǎo)IL-4和IL-13的下游信號(hào)，為2型炎癥性疾病開(kāi)發(fā)提供了可能。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的STAT6藥物約十余種。

關(guān)于Kymera

Kymera 創(chuàng)立于2015年，擁有專(zhuān)有的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)Pegasus平臺(tái)，專(zhuān)注于免疫炎癥性疾病、血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤領(lǐng)域。該公司正在推進(jìn)有針對(duì)性的蛋白質(zhì)降解領(lǐng)域，利用人體固有的蛋白質(zhì)回收機(jī)制來(lái)降解失調(diào)的致病蛋白質(zhì)。

公司2023年?duì)I業(yè)收入為78.59百萬(wàn)美元，同比增加67.82%；凈利潤(rùn)為-1.47億美元，同比增加5.16%。

部分重點(diǎn)藥物包括：

• KT-474：是一種潛在的first-in-class的IRAK4降解劑，正在開(kāi)發(fā)用于治療TLR/IL-1R驅(qū)動(dòng)的免疫炎癥性疾病，例如特應(yīng)性皮炎、化膿性汗腺炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。與靶向單一細(xì)胞因子的單克隆抗體相比，KT-474旨在更廣泛地阻斷TLR/IL-1R介導(dǎo)的炎癥，通過(guò)消除 IRAK4的激酶和支架功能來(lái)實(shí)現(xiàn)通路抑制。

  1期臨床取得積極結(jié)果且發(fā)表于Nature Medicine，顯示：(1) 在 HV 血液中觀察到 IRAK4 降解，單劑量 600-1600 mg后平均降低 ≥93%，14天后單劑量50-200 mg后平均降低 ≥95%。（2）在接受75mg KT-474治療的患者中，血液中也實(shí)現(xiàn)了類(lèi)似的IRAK4降解。（3）HS和AD患者的血液和皮膚中疾病相關(guān)炎癥生物標(biāo)志物的減少，這與皮膚病變和癥狀的改善相關(guān)。（4）在安全性上，藥物耐受性良好，無(wú)藥物相關(guān)性感染。

• KT-333：是一款潛在的first-in-class的STAT3降解劑，擬開(kāi)發(fā)用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤。1期臨床研究中期數(shù)據(jù)顯示，KT-333對(duì)STAT3的最大降解率高達(dá)96%；腫瘤中STAT3和pSTAT3陽(yáng)性細(xì)胞分別減少了69%和87%；5例CTCL（皮膚T細(xì)胞淋巴瘤）患者中有3例（2例PR和1例SD），典型霍奇金淋巴瘤中1例PR的疾病控制，顯示出單藥活性；在實(shí)體腫瘤中，觀察到4例頭頸部腫瘤（H&N腫瘤）患者SD時(shí)間延長(zhǎng)。預(yù)計(jì)將在2024 EHA披露更多的臨床數(shù)據(jù)。

• KT-253：是一款潛在的first-in-class的MDM2降解劑，擬用于治療實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。在小鼠體內(nèi)，KT-253可克服MDM2小分子抑制劑的缺陷，迅速降解MDM2蛋白并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，單劑量的KT-253治療就可帶來(lái)持久的腫瘤消退。I期試驗(yàn)評(píng)估了KT-253的安全性、藥代、藥效和療效，顯示藥物的血漿暴露量隨劑量增加而增加，其水平接近有效劑量；能有效上調(diào)p53依賴(lài)性生物標(biāo)志物，并已顯示出抗腫瘤活性的早期跡象，包括對(duì)Merkel細(xì)胞癌和AML的客觀反應(yīng)，且劑量耐受性良好。

參考資料

1、公司官網(wǎng)

2、藥融圈、ACC之家

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