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今日，根據(jù)藥監(jiān)局審評中心顯示，諾華的PIT565注射液的新藥臨床試驗(yàn)申請(IND)獲受理。PIT565是一款靶向CD3/CD2/CD19三抗藥物，具有潛在同類首創(chuàng)的作用機(jī)制，目前正開發(fā)用于包括B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、非霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的多個適應(yīng)癥。

關(guān)于PIT565

PIT565可同時與腫瘤細(xì)胞上的CD19+、T 細(xì)胞上的 CD3（TCR 信號成分）和 CD2（共刺激受體）結(jié)合，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞對 CD19 陽性惡性 B 細(xì)胞的細(xì)胞毒性重定向。

CD2 信號與非耗竭 T 細(xì)胞表型有關(guān)。CD2 與其配體 CD58 之間的相互作用已被證明對 CD19 CAR-T 細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞很重要，而淋巴瘤細(xì)胞上 CD58 表達(dá)的喪失與接受 CD19 CAR-T 療法治療的患者的耐藥性和復(fù)發(fā)有關(guān)。因此，與 CD3 雙特異性抗體相比，通過 PIT565 進(jìn)行的 CD2 共刺激可以克服 T 細(xì)胞耗竭并增加患者的反應(yīng)深度和持續(xù)時間。研究顯示：

• 在采用 CD19+ 腫瘤細(xì)胞和原代 T細(xì)胞共培養(yǎng)的重定向 T 細(xì)胞細(xì)胞毒性 (RTCC) 體外試驗(yàn)中，與對照雙特異性產(chǎn)品相比，PIT565 在腫瘤細(xì)胞殺傷和增殖中介導(dǎo)更持久的 T 細(xì)胞活性。

• 在人外周血單核細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移模型中，PIT565 在已建立的彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤腫瘤模型中，表現(xiàn)出比對照雙特異性產(chǎn)品更強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)。

• 在安全性和藥理學(xué)研究中，PIT565 在食蟹猴中表現(xiàn)出 IgG 樣藥代動力學(xué)和與 CD3 雙特異性產(chǎn)品相似的預(yù)期藥理學(xué)和耐受性特征。

關(guān)于三抗藥物的研究進(jìn)展

在近年來的研究中，針對腫瘤的免疫療法一直是最炙手可熱的話題之一。三特異性抗體作為一種經(jīng)過改造，能夠同時識別三個靶點(diǎn)的單克隆抗體，是一類很有前途的抗腫瘤藥物，能夠更準(zhǔn)確、更有效地根除腫瘤細(xì)胞。三抗不僅能像雙抗一樣，與靶細(xì)胞相關(guān)抗原和激活功能細(xì)胞的受體相結(jié)合，還能夠與功能細(xì)胞表面的另一個靶點(diǎn)相結(jié)合，從而進(jìn)一步激活細(xì)胞，延長其抗癌活性，增強(qiáng)抗腫瘤能力。

通常，三抗使用可變結(jié)構(gòu)域基因創(chuàng)建，有三個抗原結(jié)合位點(diǎn)。不同于雙抗只能在免疫細(xì)胞橋接、免疫細(xì)胞激活、雙信號通路阻斷；三抗具有更廣闊的應(yīng)用空間，可以達(dá)到同時橋接并激活免疫細(xì)胞，或橋接免疫細(xì)胞并阻斷雙信號通路等作用；其中，同時橋接與激活免疫細(xì)胞這種機(jī)制與人體免疫系統(tǒng)息息相關(guān)，對靶細(xì)胞有著很強(qiáng)的殺傷作用。

T細(xì)胞的活化依賴兩個信號，包括第一信號和第二信號。三抗通過一個結(jié)合位點(diǎn)與腫瘤靶抗原結(jié)合后，另一條結(jié)合臂上的第二個結(jié)合位點(diǎn)可與T細(xì)胞上的TCR特異性結(jié)合，從而激活第一信號通路，將T細(xì)胞引導(dǎo)至靶細(xì)胞附近，達(dá)到聚集/定位免疫細(xì)胞的作用，而結(jié)合臂上的第三個結(jié)合位點(diǎn)則可以激活第二信號通路，進(jìn)一步引起免疫細(xì)胞的激活。

迄今為止，還沒有三抗獲得上市批準(zhǔn)，據(jù)預(yù)測，到2028年，全球三特異性抗體的市場將超過20億美元。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的三抗藥物約百余種，除諾華外，MNC中默沙東、賽諾菲、輝瑞B(yǎng)MS、艾伯維、強(qiáng)生等均通過自研或者合作交易的方式布局多款產(chǎn)品；國內(nèi)企業(yè)基石藥業(yè)、普米斯、億騰嘉和、沐恩/博銳、信達(dá)等亦在該領(lǐng)域進(jìn)行了布局。

處于臨床階段的三抗產(chǎn)品

關(guān)于諾華在B細(xì)胞淋巴瘤的布局

據(jù)統(tǒng)計(jì)，諾華在B 細(xì)胞淋巴瘤布局共布局了近四十種產(chǎn)品，涵蓋針對多個靶點(diǎn)的小分子抑制劑、單抗，雙抗及多抗，以及細(xì)胞療法等。

諾華在B細(xì)胞淋巴瘤領(lǐng)域的相關(guān)布局

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