作為機體免疫防御和免疫監視的第一道防線，γδT細胞不僅對靶細胞（腫瘤細胞或病毒感染細胞）具有細胞毒效應，還具有重要的免疫調節功能，這有助于維持機體免疫系統的穩定狀態。

2024年10月15日，美國莫菲特癌癥研究中心在《Cell Reports Medicine》國際權威雜志上發表了一項重磅研究，該研究利用 TRUST4 算法對來自 33 種癌癥類型的11,000個腫瘤樣本的 γδ T 細胞受體 (γδ TCR) 讀數進行了大規模分析。此次臨床研究結果揭示了γδT細胞在涵蓋33種癌癥類型中的核心作用，并強調了它們作為臨床生物標志物及癌癥治療靶標的巨大潛力。

圖源《Cell Reports Medicine》官網

γδT 細胞療法成腫瘤免疫界“新黑馬”，在眾多癌種中嶄露頭角！

γδT細胞是一個獨特的 T 細胞亞群，與傳統的αβT細胞不同，能夠以非MHC（主要組織相容性復合體）限制的方式識別抗原。γδT 細胞占人外周血中 T 淋巴細胞的 1%～5%，參與多種免疫反應，如腫瘤免疫、感染免疫、免疫功能調節等，兼具先天免疫和獲得性免疫的雙重優勢，被視為連接先天免疫和獲得性免疫的橋梁。

1. γδT細胞治療的優勢

大量殺傷因子

γδT分泌穿孔素、顆粒酶等，產生細胞毒性，激活的γδT細胞可作為抗原遞呈細胞發揮作用。

非MHC限制性

γδT細胞可直接識別靶細胞表面的蛋白或肽類分子，因此腫瘤細胞不能通過下調MHC（主要組織相容性復合體）I類分子而逃逸CD8+T細胞殺傷。

低氧低糖耐受

γδT細胞能耐受低氧、低糖的腫瘤微環境。

安全有效

研究發現γδT細胞在肝癌、肺癌的治療上表現出比未用γδT細胞治療組更好的效果；此外因為γδT的非MHC限制性，所以幾乎沒有GvHD（移植物抗宿主病）反應。

目前，國內外越來越多基于γδT細胞的臨床試驗如雨后春筍般涌現。截至2024年11月18日，ClinicalTrails.gov上注冊的與γδT細胞免疫治療相關的臨床試驗共有45項，主要集中在中國、美國和歐洲，適應證包括實體瘤、血液瘤和病毒感染。同時，許多國家如美國、英國、荷蘭、新加坡、中國等都有企業積極進行“現貨”的同種異體天然γδT細胞產品和基因工程γδT細胞產品領域的管線布局 ，已有眾多候選 γδT 細胞療法的研發與應用取得了積極的進展，發展勢頭迅猛。

近年來，γδT細胞已經成為腫瘤免疫細胞治療領域的“新黑馬”，在眾多癌種（肺癌、肝細胞癌、腎癌、胰腺癌等實體瘤以及急性髓系白血病、多發性骨髓瘤等血液腫瘤）中表現出優越的抗腫瘤潛力和應用前景。

最長生存期延長35個月！γδT細胞療法助力肺癌/肝癌患者開啟長生存之路！

γδ T 細胞，特別是 Vγ9Vδ2 亞群，是人類外周血中 γδ T 細胞中占主導地位的亞群，以不依賴人類白細胞抗原 (HLA) 的方式識別靶細胞。此外，γδ T 細胞無需樹突狀細胞 (DC) 的參與即可直接殺死靶細胞，并在抗腫瘤和抗感染免疫中發揮雙重功能。

對于晚期惡性肝癌和肺癌患者，目前尚無可延長其生存期或改善其生活質量的治療方法。因此，基于同種異體Vγ9Vδ2 T細胞的轉移方法可能成為一種抗腫瘤免疫細胞治療的新策略。

一項刊登在《Cell Mol Immunol》國際知名雜志上關于“新配方擴增的同種異體Vγ9Vδ2T細胞對晚期肝癌和肺癌患者的免疫治療”的臨床研究中，納入了符合招募標準的132例晚期癌癥患者，其中包括肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌或其他實體腫瘤患者，共計進行414次同種異體Vγ9Vδ2T細胞回輸治療，且大多數患者僅接受了1~4次細胞輸注。

根據臨床記錄，僅 8 例肝癌患者和 10 例肺癌患者接受了≥5 次 NF 細胞輸注；隨后對這 18 例患者進行了隨訪，他們的臨床信息和生存數據：8例肝癌患者中有 7 例和 10 例肺癌患者中有 9 例存活≥10 個月。

代表性 CT 圖像也說明了 NF 細胞的治療效果，如圖所示。在2020 年 6 月的最新隨訪中，8例肝癌患者的平均生存時間延長到23.1個月（最長35個月），其中3例存活；10例肺癌患者的平均生存時間延長到19.1個月（最長33個月），其中2例存活。

圖源《Cell Reports Medicine》官網

值得一提的是，異體γδT細胞回輸沒有發生一例嚴重副作用，僅有部分患者產生一過性的輕微臨床反應，后續自行緩解，這證實了異體γδT細胞回輸安全有效！

想嘗試γδT細胞療法或NK、TILs、CAR-T等療法及其他國內外治療新技術幫助，且經濟條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無癌家園醫學部（四零零六二六九九一六）進行初步評估。

詳情：橫掃33種癌癥！最長生存期延長35個月！腫瘤免疫新貴γδT細胞主攻肺癌、肝癌等癌！

顯著延長生存期！不可逆電穿孔聯合γδT細胞療法成胰腺癌新選擇！

由于免疫抑制微環境（ISM）的存在，免疫治療對局部晚期胰腺癌（LAPC）的療效有限。不可逆電穿孔（IRE）不僅可以誘導免疫原性細胞死亡，還可以減輕免疫抑制。

2020年10月23日，一項關于“不可逆電穿孔聯合同種異體Vγ9Vδ2 T細胞增強局部晚期胰腺癌患者的抗腫瘤作用”的臨床研究刊登在國際知名雜志《Nature》上。此研究旨在探討IRE加同種異體γδT細胞對LAPC患者的抗腫瘤療效。

圖源截自于《Nature》雜志官網

不可逆電穿孔( IRE) 是一種新的、非熱的、微創的技術，已被 FDA 和 CFDA 批準用于 LAPC。IRE可以通過短時間的高壓電脈沖導致腫瘤細胞死亡。近年來，多項研究證實 IRE 是一種很有前途的治療 LAPC 的技術，且不損傷血管和神經。人類γδT細胞可以以主要組織相容性復合體（MHC）非依賴的方式被激活，這使它具有更廣泛的抗腫瘤細胞毒作用。Vγ9Vδ2 T 細胞是免疫效應細胞的重要組成部分，有助于對多種腫瘤進行腫瘤免疫監視，這表明 Vγ9Vδ2-T 細胞可作為 LAPC 新的候選治療方法。

該試驗共招募了62例符合資格標準的患者，隨機分為A組（n=30）、B組（n=32）。所有患者均接受IRE治療，A組患者接受IRE后，至少連續接受兩個周期的γδ T細胞輸注。A組患者的中位總生存期14.5個月明顯長于B組的11個月，中位無進展生存期11個月明顯長于B組的8.5個月。此外，接受多個療程γδ T細胞輸注治療的A組患者比接受單療程（13.5個月）的患者具有更長的OS（17個月）。

綜上，本次臨床試驗表明IRE聯合γδT細胞可以增強抗腫瘤作用，延長生存期，為LAPC患者提供了新的治療策略。

晚期膽管癌肝移植后復發，γδT細胞回輸治療讓淋巴結縮小直至清除

膽管癌（CCA）是一種高度侵襲性和致命性的腫瘤。CCA 發生在膽管上皮細胞中。由于發病率不斷上升，CCA 占所有胃腸道惡性腫瘤的 3%。除了手術、化療和放療等綜合治療癌癥外，近年來，細胞免疫治療發揮著越來越重要的作用。作為研究成果，研究人員發現了基于γδT 細胞的膽管癌免疫療法。

這例膽管癌（IV 期）患者接受了肝移植，隨后被診斷為復發性縱隔淋巴結轉移，研究人員通過臨床證明了同種異體 γδ T 細胞治療沒有不良反應。研究結果觀察到同種異體 γδ T 細胞治療積極調節患者的外周免疫功能，消除腫瘤活性，改善生活質量，延長患者壽命。經過 8 次 γδ T 細胞治療后，從MRI圖像中可以看到淋巴結明顯縮小，可見隨著γδ T細胞輸注次數的增加，患者的淋巴結轉移逐漸消失。這些直觀的圖像表明，該病例患者從同種異體Vγ9Vδ2 T細胞治療中獲益匪淺。

上腹部 MRI 檢查在3個時間點進行，a治療前 2 周，b治療后 3 個月

γδT 細胞療法迎來井噴期，多種形式的研發百花齊放！

目前已有多家公司開發基于γδT細胞的免疫療法，這些療法主要是過繼性細胞療法，即將未經改造或基因改造的γδT同種異體細胞在體外擴增后回注體內治療腫瘤患者。此外，也有基于體內γδT細胞的激活和擴增或靶向體內天然存在的γδT細胞，將其募集至腫瘤細胞，促進對腫瘤細胞的殺傷。接下來，無癌家園小編將總結基于γδ細胞的免疫治療策略。

基因改造的耐化療 γδT 細胞同種療法

化療是實體腫瘤治療的主要手段，但同時也會破壞免疫細胞，且化療前往往需要清除淋巴細胞，這會嚴重抑制抗腫瘤免疫反應，包括γδT細胞的免疫反應。經過基因改造的同種異體天然γδT細胞可免受化療引起的損傷，使其在化療的同時被輸送，在腫瘤經歷化療引起的最大應激時識別并殺死剩余的腫瘤細胞。

IN8bio（美國阿拉巴馬州伯明翰）的化療耐藥基因改造γδT細胞產品包括INB-200和INB-400。INB-200是一種基因改造的自體γδT細胞，在治療膠質母細胞瘤的臨床試驗中已被證明是安全和耐受性良好的，并將很快進入2期臨床試驗。INB-400是一種基因改造的同種異體γδT細胞產品，將擴展到其他實體瘤類型。

嵌合抗原受體（CAR） γδ T 細胞療法

CAR-T 細胞表達可增強 T 細胞的抗腫瘤活性，對表達靶抗原的腫瘤細胞有效。針對 CD19 的 CAR-T 細胞療法已在B 細胞惡性腫瘤患者（尤其是急性淋巴細胞白血病和大 B 細胞淋巴瘤）中顯示出良好的療效。

ADI-001是一種針對B細胞抗原CD20的同種異體通用CAR-γδT細胞療法。2022年12月，Adicet Bio（美國加利福尼亞州斯坦福市）公布了ADI-001在復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者中的1期研究的新數據。臨床試驗結果顯示，ADI-001在接受過大量預治療的侵襲性非霍奇金淋巴瘤患者中表現出良好的安全性和持久性。4例先前接受過自體CD19 CAR-T療法的患者的完全緩解率為100％。

此外，該公司還在推進CAR-γδT細胞療法在實體腫瘤領域的應用，Adicet Bio自有的GPC3-CAR-Vδ1T細胞療法ADI-002也正在申請新藥臨床試驗（IND）中，用于治療GPC3陽性肝癌。

天然、未經修飾的 γδ T 細胞同種療法

γδT 細胞對腫瘤細胞具有高度細胞毒性作用，不受 MHC 限制，這使它們在抗腫瘤免疫領域獨樹一幟。2022 年 3 月，TC BioPharm公司公布了其同種異體天然 γδ T 細胞產品 OmnImmune? 治療急性髓系白血病的 1a/2b 期臨床研究的中期結果。在接受高劑量治療的四例患者中，有兩例患者獲得了完全緩解，且安全性良好。

目前，OmnImmune? 的 2b/3 期臨床試驗已經啟動。這是首個進入臨床試驗的冷凍/解凍 γδ T 療法，允許臨床醫生在短時間內將產品從儲存設施帶到專科藥房進行解凍并向患者提供治療。

γδT細胞是強大的抗癌效應細胞，它通過獨特的受體結構識別多樣化的抗原，具備對抗多種腫瘤的能力。

近年來，對γδT細胞不同亞群的免疫識別機制研究均取得了顯著進展。多樣化的識別機制使γδT細胞能夠在多種腫瘤中發揮殺傷作用，并激活其他免疫反應。然而，它們的作用有時也可能受到腫瘤微環境等因素的影響而促進腫瘤的發生發展。

因此，深入了解γδT細胞的免疫效應機制并最大限度地利用其殺傷潛力已成為目前腫瘤治療研究的重點，研究人員正積極探索運用該細胞在各類免疫治療中的可能性。

本文為無癌家園原創