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隨著年齡增長，人體的組織器官會逐漸衰老，我們比較直觀的感受可能是皮膚失去彈性，肌肉功能下降、體力衰退。此外，大腦也不可避免會受到衰老影響，例如記憶功能下降、反應變慢。大腦衰老還與一些神經退行性疾病發生有關，包括阿爾茨海默病在內的多種癡呆癥風險都會隨年齡增加而逐步提升。

神經科學家正試圖找到大腦衰老時的分子或細胞變化特征，以此找到可以干預的靶點。在過去，許多研究會從單細胞水平層面來比較某一類細胞在年輕和衰老時的差異，來判斷哪些分子具有潛在研究價值。但這種方式忽略了大腦的復雜環境和空間背景，大腦中的各類細胞不僅自身會發揮功能，還能對相鄰細胞產生巨大影響。一些可能會對相鄰細胞產生壓力和損傷，另一些則可能會提升其他細胞的韌性。

圖片來源：123RF

最近，斯坦福大學的研究團隊在《自然》雜志發表論文，發現腦細胞的相互作用會對大腦衰老產生深遠影響。例如，T細胞會發揮促進衰老的作用，對相鄰細胞產生促炎、損傷的后果；而神經干細胞則恰好相反，會提升相鄰細胞的“年輕化”潛力，減緩局部的衰老速度?；诖耍?strong>抑制促衰、激活抗衰的細胞相互作用，有望成為一種全新的大腦抗衰方向。

為了保證研究對象和樣本的時間連續性，作者持續收集和分析了小鼠成年整個階段的大腦樣本，并生成了大型的單細胞轉錄組圖譜，這個圖譜數據中囊括了約420萬個細胞的轉錄組數據，跨越了小鼠成年后的20個不同年齡階段。期間，研究者還會通過讓個體鍛煉或局部重編程的手段對小鼠進行年輕化干預，獲得更加多樣化的豐富數據。

整個圖譜中展示了18種不同的細胞，既有含量豐富的細胞類型，比如興奮/抑制性神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞等，也有一些稀少的細胞，比如平時較少提到的T細胞、B細胞以及中性粒細胞等免疫細胞。

▲研究從空間上分析了各種細胞的相互作用關系（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，作者借助空間衰老時鐘和深度學習模型訓練分析了衰老過程中細胞特異性的轉錄組。一方面，他們可以通過比較對照組與鍛煉后的小鼠大腦數據，確認哪些細胞類型有著年輕化的轉錄組表達變化。作者發現一些細胞類型會因為鍛煉而更加“年輕”，比如內皮細胞、周細胞和血管平滑肌細胞，研究推測運動帶來的血供增強和血液因子暴露是這些細胞轉錄組變化的原因。

另一方面，研究者能夠觀察空間環境下細胞之間的相互影響。在18種細胞中，作者發現有兩種細胞可以對相鄰細胞產生顯著影響。

首先是T細胞，這種細胞在年輕大腦中并不常見，會隨著衰老逐漸滲透進大腦。當它們駐留在微環境時，就會產生干擾素γ來促進周圍細胞的炎癥水平，從而發揮促衰的作用。

反過來，數量同樣稀少的神經干細胞卻會讓相鄰細胞更加年輕化，存在抵抗衰老的作用。分析顯示神經干細胞會通過提升相鄰細胞的內吞通路和脂質代謝來促進年輕化。

研究者指出，這些發現也為未來的抗衰策略帶來了新的啟示：除了關注需要直接干預的組織，這些組織中周圍的特定細胞類型也是值得關注的對象。而對大腦抗衰來說，減少T細胞的炎癥因子分泌過程就是一種可行的方向。

參考資料：

[1] Sun, E.D., Zhou, O.Y., Hauptschein, M. et al. Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08334-8

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