▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

隨著年齡增長，人體的組織器官會逐漸衰老，我們比較直觀的感受可能是皮膚失去彈性，肌肉功能下降、體力衰退。此外，大腦也不可避免會受到衰老影響，例如記憶功能下降、反應(yīng)變慢。大腦衰老還與一些神經(jīng)退行性疾病發(fā)生有關(guān)，包括阿爾茨海默病在內(nèi)的多種癡呆癥風(fēng)險都會隨年齡增加而逐步提升。

神經(jīng)科學(xué)家正試圖找到大腦衰老時的分子或細(xì)胞變化特征，以此找到可以干預(yù)的靶點。在過去，許多研究會從單細(xì)胞水平層面來比較某一類細(xì)胞在年輕和衰老時的差異，來判斷哪些分子具有潛在研究價值。但這種方式忽略了大腦的復(fù)雜環(huán)境和空間背景，大腦中的各類細(xì)胞不僅自身會發(fā)揮功能，還能對相鄰細(xì)胞產(chǎn)生巨大影響。一些可能會對相鄰細(xì)胞產(chǎn)生壓力和損傷，另一些則可能會提升其他細(xì)胞的韌性。

圖片來源：123RF

最近，斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊在《自然》雜志發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞的相互作用會對大腦衰老產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。例如，T細(xì)胞會發(fā)揮促進(jìn)衰老的作用，對相鄰細(xì)胞產(chǎn)生促炎、損傷的后果；而神經(jīng)干細(xì)胞則恰好相反，會提升相鄰細(xì)胞的“年輕化”潛力，減緩局部的衰老速度。基于此，抑制促衰、激活抗衰的細(xì)胞相互作用，有望成為一種全新的大腦抗衰方向。

為了保證研究對象和樣本的時間連續(xù)性，作者持續(xù)收集和分析了小鼠成年整個階段的大腦樣本，并生成了大型的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，這個圖譜數(shù)據(jù)中囊括了約420萬個細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，跨越了小鼠成年后的20個不同年齡階段。期間，研究者還會通過讓個體鍛煉或局部重編程的手段對小鼠進(jìn)行年輕化干預(yù)，獲得更加多樣化的豐富數(shù)據(jù)。

整個圖譜中展示了18種不同的細(xì)胞，既有含量豐富的細(xì)胞類型，比如興奮/抑制性神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等，也有一些稀少的細(xì)胞，比如平時較少提到的T細(xì)胞、B細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞。

▲研究從空間上分析了各種細(xì)胞的相互作用關(guān)系（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，作者借助空間衰老時鐘和深度學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練分析了衰老過程中細(xì)胞特異性的轉(zhuǎn)錄組。一方面，他們可以通過比較對照組與鍛煉后的小鼠大腦數(shù)據(jù)，確認(rèn)哪些細(xì)胞類型有著年輕化的轉(zhuǎn)錄組表達(dá)變化。作者發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞類型會因為鍛煉而更加“年輕”，比如內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞，研究推測運動帶來的血供增強和血液因子暴露是這些細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組變化的原因。

另一方面，研究者能夠觀察空間環(huán)境下細(xì)胞之間的相互影響。在18種細(xì)胞中，作者發(fā)現(xiàn)有兩種細(xì)胞可以對相鄰細(xì)胞產(chǎn)生顯著影響。

首先是T細(xì)胞，這種細(xì)胞在年輕大腦中并不常見，會隨著衰老逐漸滲透進(jìn)大腦。當(dāng)它們駐留在微環(huán)境時，就會產(chǎn)生干擾素γ來促進(jìn)周圍細(xì)胞的炎癥水平，從而發(fā)揮促衰的作用。

反過來，數(shù)量同樣稀少的神經(jīng)干細(xì)胞卻會讓相鄰細(xì)胞更加年輕化，存在抵抗衰老的作用。分析顯示神經(jīng)干細(xì)胞會通過提升相鄰細(xì)胞的內(nèi)吞通路和脂質(zhì)代謝來促進(jìn)年輕化。

研究者指出，這些發(fā)現(xiàn)也為未來的抗衰策略帶來了新的啟示：除了關(guān)注需要直接干預(yù)的組織，這些組織中周圍的特定細(xì)胞類型也是值得關(guān)注的對象。而對大腦抗衰來說，減少T細(xì)胞的炎癥因子分泌過程就是一種可行的方向。

參考資料：

[1] Sun, E.D., Zhou, O.Y., Hauptschein, M. et al. Spatial transcriptomic clocks reveal cell proximity effects in brain ageing. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08334-8

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