高福，中國科學院院士、美國國家科學院外籍院士，現任中國科學院病原微生物與免疫學重點實驗室主任、中國科學院大學存濟醫學院院長。主要從事病原微生物跨種傳播機制與免疫學以及公共衛生政策與全球健康策略研究，成果發表在Cell, Nature, Science, Lancet, NEJM, NSMB, PNAS, PLoS Pathogens, Immunity等國際著名期刊，曾獲得國家科學技術進步獎特等獎、一等獎、二等獎等。本期《生命科學前沿》公眾號專門匯總了高福院士在2024年度新冠病毒相關領域的研究成果。

01

《Nature》:華南海鮮市場SARS-CoV-2病毒的監測

2024年7月，高福研究團隊在《Nature》發表了華南海鮮市場 SARS-CoV-2 的監測研究結果。據報道，一些CoVid-19新冠早期病例與華南海鮮市場有接觸史。對2020年市場關閉后收集到的923 個樣本分析結果顯示，市場上的病毒與人類分離株HCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019 的核苷酸同一性為 99.99% 至 100%。此外，從市場水道或污水井收集的 110 個樣本中，有 24 個樣本的 SARS-CoV-2 核酸呈陽性。推測市場中受污染的污水可能在促進市場內的病毒傳播方面發揮了作用。

文章鏈接：DOI: 10.1038/s41586-023-06043-2

02

《mBio》：SARS-CoV-2奧密克戎變異株棘突與兔ACE2結合親和力增加的結構基礎揭示了宿主擴大的趨勢

2024年2月，高福團隊在線發表了關于奧密克戎變異株棘突與兔ACE2(血管緊張素轉換酶)結合親和力增加的研究。研究檢測了ACE2與 SARS-CoV、SARS-CoV-2及其變體的受體結合結構域的結合親和力，發現兔ACE2具有廣泛的變體趨向性，對Omicron BA.4/5 及其隨后出現的亞變體的親和力顯著增強 （>10 倍）。確定了兔 ACE2 與 SARS-CoV-2 原型 （PT） 或 Omicron BA.4/5 刺突蛋白復合的結構，從而揭示了兔 ACE2 Q34 在RBD相互作用中的重要性，并闡明了與Omicron BA.4/5 RBD結合增強的分子基礎。這些結果探究了兔子/野兔成為 SARS-CoV-2 潛在宿主的可能性，并拓寬了對 SARS-CoV-2 種間傳播的分子機制的了解。

文章鏈接：DOI: 10.1128/mbio.02988-23

03

《Lancet Microbe》：omicron BA.2.86亞變異株是一種新的SARS-CoV-2血清型

2024年4月，高福團隊在線發表了關于奧密克戎 BA.2.86變體的研究。BA.2.86攜帶超過30個刺突蛋白突變，與其他Omicron毒株差異顯著。血清中和實驗顯示，BA.2.86對接種疫苗或感染其他毒株后產生的抗體具有顯著的免疫逃逸能力，其中和抗體滴度顯著下降。BA.2.86可能構成SARS-CoV-2的新血清型，對現有疫苗和抗體治療的有效性提出挑戰。其免疫逃逸能力可能降低群體免疫效果，提示需加強監測和開發針對性疫苗，調整公共衛生策略應對該亞型的潛在傳播風險。

文章鏈接：doi: 10.1016/S2666-5247(23)00411-1

04

《Journal of Genetics and Genomics》：無嚴重肺部損傷的SARS-CoV-2感染誘發的暴發性心肌炎：COVID-19發病機制的見解

2024年6月，高福團隊在線發表了關于冠狀病毒感染后心肌炎的病例研究。該研究介紹了兩例由 SARS-CoV-2 感染的突發性心肌炎病例。影像學檢查發現，患者心肌炎生物標志物顯著升高，但沒有明顯的肺損傷。免疫組化染色觀察到心肌細胞內的病毒抗原，表明 SARS-CoV-2 可直接感染心肌。此外，與呼吸道菌株相比，肛門/心肌毒株中發現了獨特的突變，表明組織特異性病毒突變和適應。這些發現表明，遺傳上不同的 SARS-CoV-2 變體已經在心肌組織內浸潤和傳播，且心肌感染可能由腸道感染引起。強調了全身性 SARS-CoV-2 感染的可能性，以及對患者進行徹底的多器官評估對于全面了解 COVID-19 發病機制的重要性。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2024.02.007

05

研究5《Nature communication》：奧密克戎BA.2突破性感染對免疫-代謝平衡的長期影響：一項6個月的前瞻性研究

2024年3月，高福研究團隊發表了奧密克戎突破性感染后的長新冠的機制和病理特征。通過對輕度 BA.2感染后恢復期患者進行了為期六個月的隨訪，研究發現主要器官表現出短暫的功能障礙，并在 BA.2 BTI 后約 6 個月內恢復正常。還觀察到針對主要循環亞變體的持久和有效的中和抗體水平，表明混合體液免疫保持活躍。然而蛋白質組學分析顯示，血小板可能需要更長的時間才能恢復，感染后 6 個月出現凝血障礙以及抗病原體免疫和代謝之間的不平衡。表明長期凝血功能障礙以及物質代謝和免疫力的不平衡可能導致長新冠的發展，并作為評估 Omicron 亞變體 BTI 后的恢復和長期影響的有用指標。

文章鏈接：doi: 10.1038/s41467-024-46692-z

06

研究6《Signal transduction and targeted therapy》：針對SARS-CoV-2刺突N端結構域保守表位的IgM樣納米抗體的增強效力

2024年5月，高福團隊在線發布了一種針對新冠病毒納米抗體N235，它對 SARS-CoV-2 原型和多種變體（包括新出現的 Omicron 及其子變體）顯示出廣泛的中和作用。冷凍電子顯微鏡顯示 N235 在 S 蛋白的 N 末端結構域 （NTD） 中結合一種新的、保守的、隱蔽的表位，該表位會干擾鄰近 S 蛋白中的 RBD。此外，通過將 N235 與人類 IgM Fc 區域融合而設計的納米 IgM 構建體 （MN235） 通過誘導 S1 脫落和交聯病毒顆粒來顯示預防作用。與 N235 相比，MN235 在體外對假型和真實病毒的中和作用表現出不同的增強。低劑量 MN235 的鼻內給藥可以有效預防體內 Omicron 亞變體 BA.1 和 XBB 的感染，表明它可以開發為一種有前途的預防性抗體，以應對正在進行和未來的感染。

文章鏈接：DOI: 10.1038/s41392-024-01847-8

07

《Signal transduction and targeted therapy》：非保守表位主導了COVID-19康復者預先存在的反向T細胞免疫

2024年6月，高福團隊評估了T細胞對SARS-CoV-2和 SARS-CoV共享的保守和非保守肽的反應。發現從COVID-19中康復的個體中存在靶向 SARS-CoV的交叉反應性T細胞，并鑒定了跨越主要結構抗原的SARS-CoV-2 CD8+ T細胞表位。SARS-CoV-2和 SARS-CoV 之間非保守肽誘導的T細胞反應較高，并在 COVID-19 恢復期患者的交叉反應中起主導作用。在已鑒定的CD8 + T 細胞表位系列中也觀察到跨T細胞反應。對于具有代表性的免疫顯性肽對，盡管 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 肽的 HLA 結合能力相似，但識別這些肽的 TCR 庫是不同的。這些結果可以為開發基于肽的冠狀病毒通用疫苗提供有益的信息。

08

《Structure》：近期流行的SARS-CoV-2 Omicron BA.2.86、JN.1、e.g. 5、e.g. 5.1和HV.1亞變異株的刺突結構、受體結合和免疫逃逸

2024年6月，高福團隊發表了新出現的 BA.2.86、JN.1、EG.5、EG.5.1 和 HV.1 變體相關研究。探討了 Omicron BA.2.86、JN.1、EG.5、EG.5.1 和 HV.1 亞變體的受體結合和免疫逃避的結構基礎，研究結果顯示，BA.2.86 表現出很強的受體結合，而其 JN.1 亞譜系與人 ACE2 （hACE2） 的結合親和力降低。通過復雜結構分析，觀察到 BA.2.86 受體結合域 （RBD） 中 R493Q 的逆轉在受體結合中起促進作用。此外，單克隆抗體 （mAb） S309 與 BA.2.86 RBD 復合的結構突出了K356T 突變的重要性。這些發現強調了密切監測 BA.2.86 及其亞譜系以防止新一波SARS-CoV-2 感染的重要性。

文章鏈接：doi：10.1016/j.str.2024.06.012

09

《Plos Pathogens》：針對糖工程畢赤酵母中產生的 SARS-CoV-2 及其變體的保護性 RBD 二聚體疫苗

2024年8月，高福團隊開發了一種新的冠狀病毒疫苗制備方法。新的SARS-CoV-2 亞變體出現并表現出免疫逃避。因此，建議接種新的COVID-19疫苗，以加強對傳播的 SARS-CoV-2 亞變體的保護。在這項研究中提出的糖工程 Pichia pastoris 中產生 SARS-CoV-2 RBD 二聚體免疫原的策略，具有均勻的糖基化和高穩定性。RBD 抗原可以使用循環亞變體的序列進行更新。此外，小鼠實驗表明，酵母產生的 RBD 二聚體疫苗誘導了強大的保護性免疫反應。這項研究提供了一種簡單而有前途的方法來生產酵母衍生的 SARS-CoV-2 RBD 二聚體作為加強疫苗，并指導了在畢赤酵母中生產其他疫苗的基礎。

文章鏈接：doi：10.1371/journal.ppat.1012487

10

研究10《Plos Pathogens》：含 HA 的 S-RBD 嵌合 mRNA 疫苗，可針對流感和 COVID-19 變體提供廣泛的保護

2024年9月，高福團隊發表了針對流感和COVID-19的聯合疫苗研究。設計的一種編碼嵌合抗原的 mRNA疫苗在小鼠模型中仔細評估了產生的體液和細胞免疫反應。此外通過同源或異源流感病毒或 SARS-CoV-2 毒株，嚴格驗證了疫苗的保護功效。結果表明，mRNA 疫苗表現出強大的免疫原性，產生高水平和持續的中和抗體，伴隨著強大而持久的細胞免疫。這種疫苗有效地為小鼠提供了針對 H1N1 或異種型 H5N8 亞型以及 SARS-CoV-2 Delta 和 Omicron BA.2 變體的全面保護。結合 mRNA 平臺開發針對流感和 COVID-19 的二合一疫苗，可能會為對抗未來的大流行病提供一種多功能的方法。

文章鏈接：doi：10.1371/journal.ppat.1012508

11

《NPJ Vaccines》：人和小鼠血清中和 SARS-CoV-2 KP.1、KP.1.1、KP.2 和 KP.3

2024年11月，高福團隊報道了 SARS-CoV-2 KP.1、KP.1.1、KP.2 和 KP.3 中和抗體滴度。在經歷過bff .7/BA.5.2突破性感染或接種過二價（delta/BA.5）疫苗的參與者中，與JN.1相比，它們表現出更強的免疫逃逸，尤其是KP.1和KP.3。其次，XBB亞型突破感染增強了中和反應。HK.3-JN.1rbd -異二聚體在小鼠中誘導了針對近期流行的SARS-CoV-2亞變異株的平衡和強效的中和應答，支持替換含有JN.1或其亞變異株的COVID-19抗原。

文章鏈接:DOI: 10.1038/s41541-024-01016-6

12

《eBioMedicine》:Omicron BA.5 亞系引起的突破性感染后縱向免疫分析的多組學特征

2024年11月,高福團隊發布了關于奧密克戎突破性感染后BTI的動態免疫特征研究。血清學分析顯示，BTI 后 2 周主要器官功能受損有限，細胞免疫和體液免疫活躍，細胞因子 （CKs） 和中和抗體水平顯著增加。然而，BTI 后 1 個月，器官功能參數和 CK 水平恢復到感染前水平，而中和抗體水平仍然很高。在 BTI 后 1 個月的組中發現了更多的 IgG 和 IgA 型 BCR，其中體細胞高突變較高，表明成熟度更高。與擴增的 BCR 相對應的單克隆抗體的驗證突出了抗原特異性和廣譜特征。研究闡明了 Omicron BA.5 亞系 BTI 后個體的動態免疫特征。BTI 后 2 周和 1 個月的強烈免疫激活、抗病毒反應、抗體成熟和類別轉換可能為了解 Omicron 亞系 BTI 的致病性、免疫狀態、恢復機制提供重要見解。

文章鏈接:doi：10.1016/j.ebiom.2024.105428

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《PLoS Pathogens》：貉的ACE2 與 SARS-CoV-2 原型及其變體的受體結合和結構基礎

2024年11月，高福團隊在線發表了關于貉對SARS-CoV-2感染能力的研究。貉被認為是SARS-CoV-2 的潛在宿主。這項研究探究了貉 ACE2 （rdACE2） 與 SARS-CoV-2 原型 （PT） 及其變體的刺突蛋白受體結合域 （RBD） 的結合親和力。結果顯示，SARS-CoV-2 變體的 RBD 的結合親和力通常低于PT RBD。通過結構和功能分析，發現氨基酸 H34 和 M82 在維持 ACE2 與不同SARS-CoV-2亞變體的結合親和力方面起著關鍵作用。這些結果表明，與 SARS-CoV-2 傳播率高的動物物種相比，貉對 SARS-CoV-2的易感性較低。

文章鏈接：doi：10.1371/journal.ppat.1012713

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