高福，中國科學(xué)院院士、美國國家科學(xué)院外籍院士，現(xiàn)任中國科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、中國科學(xué)院大學(xué)存濟(jì)醫(yī)學(xué)院院長。主要從事病原微生物跨種傳播機(jī)制與免疫學(xué)以及公共衛(wèi)生政策與全球健康策略研究，成果發(fā)表在Cell, Nature, Science, Lancet, NEJM, NSMB, PNAS, PLoS Pathogens, Immunity等國際著名期刊，曾獲得國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)特等獎(jiǎng)、一等獎(jiǎng)、二等獎(jiǎng)等。本期《生命科學(xué)前沿》公眾號(hào)專門匯總了高福院士在2024年度新冠病毒相關(guān)領(lǐng)域的研究成果。

01

《Nature》:華南海鮮市場SARS-CoV-2病毒的監(jiān)測

2024年7月，高福研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)表了華南海鮮市場 SARS-CoV-2 的監(jiān)測研究結(jié)果。據(jù)報(bào)道，一些CoVid-19新冠早期病例與華南海鮮市場有接觸史。對(duì)2020年市場關(guān)閉后收集到的923 個(gè)樣本分析結(jié)果顯示，市場上的病毒與人類分離株HCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019 的核苷酸同一性為 99.99% 至 100%。此外，從市場水道或污水井收集的 110 個(gè)樣本中，有 24 個(gè)樣本的 SARS-CoV-2 核酸呈陽性。推測市場中受污染的污水可能在促進(jìn)市場內(nèi)的病毒傳播方面發(fā)揮了作用。

文章鏈接：DOI: 10.1038/s41586-023-06043-2

02

《mBio》：SARS-CoV-2奧密克戎變異株棘突與兔ACE2結(jié)合親和力增加的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)揭示了宿主擴(kuò)大的趨勢

2024年2月，高福團(tuán)隊(duì)在線發(fā)表了關(guān)于奧密克戎變異株棘突與兔ACE2(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)結(jié)合親和力增加的研究。研究檢測了ACE2與 SARS-CoV、SARS-CoV-2及其變體的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的結(jié)合親和力，發(fā)現(xiàn)兔ACE2具有廣泛的變體趨向性，對(duì)Omicron BA.4/5 及其隨后出現(xiàn)的亞變體的親和力顯著增強(qiáng) （>10 倍）。確定了兔 ACE2 與 SARS-CoV-2 原型 （PT） 或 Omicron BA.4/5 刺突蛋白復(fù)合的結(jié)構(gòu)，從而揭示了兔 ACE2 Q34 在RBD相互作用中的重要性，并闡明了與Omicron BA.4/5 RBD結(jié)合增強(qiáng)的分子基礎(chǔ)。這些結(jié)果探究了兔子/野兔成為 SARS-CoV-2 潛在宿主的可能性，并拓寬了對(duì) SARS-CoV-2 種間傳播的分子機(jī)制的了解。

文章鏈接：DOI: 10.1128/mbio.02988-23

03

《Lancet Microbe》：omicron BA.2.86亞變異株是一種新的SARS-CoV-2血清型

2024年4月，高福團(tuán)隊(duì)在線發(fā)表了關(guān)于奧密克戎 BA.2.86變體的研究。BA.2.86攜帶超過30個(gè)刺突蛋白突變，與其他Omicron毒株差異顯著。血清中和實(shí)驗(yàn)顯示，BA.2.86對(duì)接種疫苗或感染其他毒株后產(chǎn)生的抗體具有顯著的免疫逃逸能力，其中和抗體滴度顯著下降。BA.2.86可能構(gòu)成SARS-CoV-2的新血清型，對(duì)現(xiàn)有疫苗和抗體治療的有效性提出挑戰(zhàn)。其免疫逃逸能力可能降低群體免疫效果，提示需加強(qiáng)監(jiān)測和開發(fā)針對(duì)性疫苗，調(diào)整公共衛(wèi)生策略應(yīng)對(duì)該亞型的潛在傳播風(fēng)險(xiǎn)。

文章鏈接：doi: 10.1016/S2666-5247(23)00411-1

04

《Journal of Genetics and Genomics》：無嚴(yán)重肺部損傷的SARS-CoV-2感染誘發(fā)的暴發(fā)性心肌炎：COVID-19發(fā)病機(jī)制的見解

2024年6月，高福團(tuán)隊(duì)在線發(fā)表了關(guān)于冠狀病毒感染后心肌炎的病例研究。該研究介紹了兩例由 SARS-CoV-2 感染的突發(fā)性心肌炎病例。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，患者心肌炎生物標(biāo)志物顯著升高，但沒有明顯的肺損傷。免疫組化染色觀察到心肌細(xì)胞內(nèi)的病毒抗原，表明 SARS-CoV-2 可直接感染心肌。此外，與呼吸道菌株相比，肛門/心肌毒株中發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特的突變，表明組織特異性病毒突變和適應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，遺傳上不同的 SARS-CoV-2 變體已經(jīng)在心肌組織內(nèi)浸潤和傳播，且心肌感染可能由腸道感染引起。強(qiáng)調(diào)了全身性 SARS-CoV-2 感染的可能性，以及對(duì)患者進(jìn)行徹底的多器官評(píng)估對(duì)于全面了解 COVID-19 發(fā)病機(jī)制的重要性。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2024.02.007

05

研究5《Nature communication》：奧密克戎BA.2突破性感染對(duì)免疫-代謝平衡的長期影響：一項(xiàng)6個(gè)月的前瞻性研究

2024年3月，高福研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表了奧密克戎突破性感染后的長新冠的機(jī)制和病理特征。通過對(duì)輕度 BA.2感染后恢復(fù)期患者進(jìn)行了為期六個(gè)月的隨訪，研究發(fā)現(xiàn)主要器官表現(xiàn)出短暫的功能障礙，并在 BA.2 BTI 后約 6 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。還觀察到針對(duì)主要循環(huán)亞變體的持久和有效的中和抗體水平，表明混合體液免疫保持活躍。然而蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，血小板可能需要更長的時(shí)間才能恢復(fù)，感染后 6 個(gè)月出現(xiàn)凝血障礙以及抗病原體免疫和代謝之間的不平衡。表明長期凝血功能障礙以及物質(zhì)代謝和免疫力的不平衡可能導(dǎo)致長新冠的發(fā)展，并作為評(píng)估 Omicron 亞變體 BTI 后的恢復(fù)和長期影響的有用指標(biāo)。

文章鏈接：doi: 10.1038/s41467-024-46692-z

06

研究6《Signal transduction and targeted therapy》：針對(duì)SARS-CoV-2刺突N端結(jié)構(gòu)域保守表位的IgM樣納米抗體的增強(qiáng)效力

2024年5月，高福團(tuán)隊(duì)在線發(fā)布了一種針對(duì)新冠病毒納米抗體N235，它對(duì) SARS-CoV-2 原型和多種變體（包括新出現(xiàn)的 Omicron 及其子變體）顯示出廣泛的中和作用。冷凍電子顯微鏡顯示 N235 在 S 蛋白的 N 末端結(jié)構(gòu)域 （NTD） 中結(jié)合一種新的、保守的、隱蔽的表位，該表位會(huì)干擾鄰近 S 蛋白中的 RBD。此外，通過將 N235 與人類 IgM Fc 區(qū)域融合而設(shè)計(jì)的納米 IgM 構(gòu)建體 （MN235） 通過誘導(dǎo) S1 脫落和交聯(lián)病毒顆粒來顯示預(yù)防作用。與 N235 相比，MN235 在體外對(duì)假型和真實(shí)病毒的中和作用表現(xiàn)出不同的增強(qiáng)。低劑量 MN235 的鼻內(nèi)給藥可以有效預(yù)防體內(nèi) Omicron 亞變體 BA.1 和 XBB 的感染，表明它可以開發(fā)為一種有前途的預(yù)防性抗體，以應(yīng)對(duì)正在進(jìn)行和未來的感染。

文章鏈接：DOI: 10.1038/s41392-024-01847-8

07

《Signal transduction and targeted therapy》：非保守表位主導(dǎo)了COVID-19康復(fù)者預(yù)先存在的反向T細(xì)胞免疫

2024年6月，高福團(tuán)隊(duì)評(píng)估了T細(xì)胞對(duì)SARS-CoV-2和 SARS-CoV共享的保守和非保守肽的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)從COVID-19中康復(fù)的個(gè)體中存在靶向 SARS-CoV的交叉反應(yīng)性T細(xì)胞，并鑒定了跨越主要結(jié)構(gòu)抗原的SARS-CoV-2 CD8+ T細(xì)胞表位。SARS-CoV-2和 SARS-CoV 之間非保守肽誘導(dǎo)的T細(xì)胞反應(yīng)較高，并在 COVID-19 恢復(fù)期患者的交叉反應(yīng)中起主導(dǎo)作用。在已鑒定的CD8 + T 細(xì)胞表位系列中也觀察到跨T細(xì)胞反應(yīng)。對(duì)于具有代表性的免疫顯性肽對(duì)，盡管 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 肽的 HLA 結(jié)合能力相似，但識(shí)別這些肽的 TCR 庫是不同的。這些結(jié)果可以為開發(fā)基于肽的冠狀病毒通用疫苗提供有益的信息。

08

《Structure》：近期流行的SARS-CoV-2 Omicron BA.2.86、JN.1、e.g. 5、e.g. 5.1和HV.1亞變異株的刺突結(jié)構(gòu)、受體結(jié)合和免疫逃逸

2024年6月，高福團(tuán)隊(duì)發(fā)表了新出現(xiàn)的 BA.2.86、JN.1、EG.5、EG.5.1 和 HV.1 變體相關(guān)研究。探討了 Omicron BA.2.86、JN.1、EG.5、EG.5.1 和 HV.1 亞變體的受體結(jié)合和免疫逃避的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究結(jié)果顯示，BA.2.86 表現(xiàn)出很強(qiáng)的受體結(jié)合，而其 JN.1 亞譜系與人 ACE2 （hACE2） 的結(jié)合親和力降低。通過復(fù)雜結(jié)構(gòu)分析，觀察到 BA.2.86 受體結(jié)合域 （RBD） 中 R493Q 的逆轉(zhuǎn)在受體結(jié)合中起促進(jìn)作用。此外，單克隆抗體 （mAb） S309 與 BA.2.86 RBD 復(fù)合的結(jié)構(gòu)突出了K356T 突變的重要性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了密切監(jiān)測 BA.2.86 及其亞譜系以防止新一波SARS-CoV-2 感染的重要性。

文章鏈接：doi：10.1016/j.str.2024.06.012

09

《Plos Pathogens》：針對(duì)糖工程畢赤酵母中產(chǎn)生的 SARS-CoV-2 及其變體的保護(hù)性 RBD 二聚體疫苗

2024年8月，高福團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新的冠狀病毒疫苗制備方法。新的SARS-CoV-2 亞變體出現(xiàn)并表現(xiàn)出免疫逃避。因此，建議接種新的COVID-19疫苗，以加強(qiáng)對(duì)傳播的 SARS-CoV-2 亞變體的保護(hù)。在這項(xiàng)研究中提出的糖工程 Pichia pastoris 中產(chǎn)生 SARS-CoV-2 RBD 二聚體免疫原的策略，具有均勻的糖基化和高穩(wěn)定性。RBD 抗原可以使用循環(huán)亞變體的序列進(jìn)行更新。此外，小鼠實(shí)驗(yàn)表明，酵母產(chǎn)生的 RBD 二聚體疫苗誘導(dǎo)了強(qiáng)大的保護(hù)性免疫反應(yīng)。這項(xiàng)研究提供了一種簡單而有前途的方法來生產(chǎn)酵母衍生的 SARS-CoV-2 RBD 二聚體作為加強(qiáng)疫苗，并指導(dǎo)了在畢赤酵母中生產(chǎn)其他疫苗的基礎(chǔ)。

文章鏈接：doi：10.1371/journal.ppat.1012487

10

研究10《Plos Pathogens》：含 HA 的 S-RBD 嵌合 mRNA 疫苗，可針對(duì)流感和 COVID-19 變體提供廣泛的保護(hù)

2024年9月，高福團(tuán)隊(duì)發(fā)表了針對(duì)流感和COVID-19的聯(lián)合疫苗研究。設(shè)計(jì)的一種編碼嵌合抗原的 mRNA疫苗在小鼠模型中仔細(xì)評(píng)估了產(chǎn)生的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)。此外通過同源或異源流感病毒或 SARS-CoV-2 毒株，嚴(yán)格驗(yàn)證了疫苗的保護(hù)功效。結(jié)果表明，mRNA 疫苗表現(xiàn)出強(qiáng)大的免疫原性，產(chǎn)生高水平和持續(xù)的中和抗體，伴隨著強(qiáng)大而持久的細(xì)胞免疫。這種疫苗有效地為小鼠提供了針對(duì) H1N1 或異種型 H5N8 亞型以及 SARS-CoV-2 Delta 和 Omicron BA.2 變體的全面保護(hù)。結(jié)合 mRNA 平臺(tái)開發(fā)針對(duì)流感和 COVID-19 的二合一疫苗，可能會(huì)為對(duì)抗未來的大流行病提供一種多功能的方法。

文章鏈接：doi：10.1371/journal.ppat.1012508

11

《NPJ Vaccines》：人和小鼠血清中和 SARS-CoV-2 KP.1、KP.1.1、KP.2 和 KP.3

2024年11月，高福團(tuán)隊(duì)報(bào)道了 SARS-CoV-2 KP.1、KP.1.1、KP.2 和 KP.3 中和抗體滴度。在經(jīng)歷過bff .7/BA.5.2突破性感染或接種過二價(jià)（delta/BA.5）疫苗的參與者中，與JN.1相比，它們表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫逃逸，尤其是KP.1和KP.3。其次，XBB亞型突破感染增強(qiáng)了中和反應(yīng)。HK.3-JN.1rbd -異二聚體在小鼠中誘導(dǎo)了針對(duì)近期流行的SARS-CoV-2亞變異株的平衡和強(qiáng)效的中和應(yīng)答，支持替換含有JN.1或其亞變異株的COVID-19抗原。

文章鏈接:DOI: 10.1038/s41541-024-01016-6

12

《eBioMedicine》:Omicron BA.5 亞系引起的突破性感染后縱向免疫分析的多組學(xué)特征

2024年11月,高福團(tuán)隊(duì)發(fā)布了關(guān)于奧密克戎突破性感染后BTI的動(dòng)態(tài)免疫特征研究。血清學(xué)分析顯示，BTI 后 2 周主要器官功能受損有限，細(xì)胞免疫和體液免疫活躍，細(xì)胞因子 （CKs） 和中和抗體水平顯著增加。然而，BTI 后 1 個(gè)月，器官功能參數(shù)和 CK 水平恢復(fù)到感染前水平，而中和抗體水平仍然很高。在 BTI 后 1 個(gè)月的組中發(fā)現(xiàn)了更多的 IgG 和 IgA 型 BCR，其中體細(xì)胞高突變較高，表明成熟度更高。與擴(kuò)增的 BCR 相對(duì)應(yīng)的單克隆抗體的驗(yàn)證突出了抗原特異性和廣譜特征。研究闡明了 Omicron BA.5 亞系 BTI 后個(gè)體的動(dòng)態(tài)免疫特征。BTI 后 2 周和 1 個(gè)月的強(qiáng)烈免疫激活、抗病毒反應(yīng)、抗體成熟和類別轉(zhuǎn)換可能為了解 Omicron 亞系 BTI 的致病性、免疫狀態(tài)、恢復(fù)機(jī)制提供重要見解。

文章鏈接:doi：10.1016/j.ebiom.2024.105428

13

《PLoS Pathogens》：貉的ACE2 與 SARS-CoV-2 原型及其變體的受體結(jié)合和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

2024年11月，高福團(tuán)隊(duì)在線發(fā)表了關(guān)于貉對(duì)SARS-CoV-2感染能力的研究。貉被認(rèn)為是SARS-CoV-2 的潛在宿主。這項(xiàng)研究探究了貉 ACE2 （rdACE2） 與 SARS-CoV-2 原型 （PT） 及其變體的刺突蛋白受體結(jié)合域 （RBD） 的結(jié)合親和力。結(jié)果顯示，SARS-CoV-2 變體的 RBD 的結(jié)合親和力通常低于PT RBD。通過結(jié)構(gòu)和功能分析，發(fā)現(xiàn)氨基酸 H34 和 M82 在維持 ACE2 與不同SARS-CoV-2亞變體的結(jié)合親和力方面起著關(guān)鍵作用。這些結(jié)果表明，與 SARS-CoV-2 傳播率高的動(dòng)物物種相比，貉對(duì) SARS-CoV-2的易感性較低。

文章鏈接：doi：10.1371/journal.ppat.1012713

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