2024年，西湖大學在結構生物學，材料學等領域取得豐碩成果，各個研究團隊在Nature，Cell及Science發表28項重要研究成果，iNature選擇了比較代表性的16篇。

第一篇

Cell | 西湖大學張兵團隊發現長期輕斷食會減少發量

2024年12月13日，西湖大學張兵團隊在Cell在線發表題為“Intermittent fasting triggers interorgan communication to suppress hair follicle regeneration”的研究論文，該研究報道了常用的間歇性禁食方案通過選擇性誘導活化的毛囊干細胞（HFSCs）凋亡來抑制毛囊再生。這種效應與熱量減少、晝夜節律改變或mTORC1細胞營養感知機制無關。

禁食激活皮膚中腎上腺和真皮脂肪細胞之間的串擾，觸發游離脂肪酸快速釋放到生態位，進而破壞HFSCs的正常代謝，提高其細胞活性氧水平，導致氧化損傷和細胞凋亡。一項隨機臨床試驗（NCT05800730）表明間歇性禁食抑制人類頭發生長。總之，該研究揭示了間歇性食對組織再生的抑制作用，并確定了在營養供應不穩定期間消除活化的HFSCs并停止組織再生的器官間通訊。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01311-4

第二篇

Science | 西湖大學陳子博等構建了哺乳動物細胞中合成的蛋白質水平的神經網絡

2024年12月12日，西湖大學陳子博、美國加州理工學院Michael B. Elowitz共同通訊在Science在線發表題為“A synthetic protein-level neural network in mammalian cells”的研究論文，該研究構建了哺乳動物細胞中合成的蛋白質水平的神經網絡。

為了了解類似的原理是否可以在活細胞內進行計算，研究人員將新設計的蛋白質異二聚體和工程病毒蛋白酶結合起來，實現了一個合成蛋白質回路，該回路執行“贏家通吃”的神經網絡分類。這種“感知蛋白”回路通過可逆結合相互作用將加權輸入求和與不可逆蛋白水解裂解的自激活和相互抑制相結合。這些相互作用共同產生了大量不同的蛋白質物種，這些蛋白質物種從一種到另一種。完整的系統在哺乳動物細胞中實現了決策邊界可調的多輸出信號分類，可用于有條件地控制細胞死亡。這些結果證明了基于工程蛋白的網絡如何在活細胞中實現可編程信號分類。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.add8468

第三篇

Nature | 西湖大學吳建平/閆湞團隊揭示肌營養不良癥的結構基礎

2024年12月11日，西湖大學吳建平及閆湞共同通訊在Nature在線發表題為“Structure and assembly of the dystrophin glycoprotein complex”的研究論文，該研究從小鼠骨骼肌中分離了天然DGC，獲得了其高分辨率結構。該研究揭示了一個明顯不同的DGC組裝模型結構。

具體來說，在細胞外，β-、γ-和δ-sarcoglycans共同折疊形成一個特化的細胞外塔狀結構，它通過為α-sarcoglycans和dystroglycan提供結合位點，在復雜的組裝中起著核心作用。在跨膜區域，sarcoglycans及 sarcospan包圍并穩定了單跨膜螺旋的dystroglycan，而不是像之前提出的那樣形成亞復合物。在細胞內，sarcoglycans及dystroglycan通過與肌營養不良蛋白的ZZ結構域的廣泛相互作用，與dystrophin–dystrobrevin亞復合物進行組裝。總的來說，這些發現增強了我們對細胞膜結構聯系的理解，并為許多肌營養不良相關突變的分子解釋提供了基礎。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08310-2

第四篇

Science丨西湖大學俞曉春團隊解析迄今最完整小鼠基因組圖譜

2024年12月5日，西湖大學俞曉春團隊在Science在線發表題為”The complete telomere-to-telomere sequence of a mouse genome“的研究論文，該研究對小鼠單倍體胚胎干細胞的端粒到端?；蚪M進行了測序和組裝。

結果揭示了超過7.7%的先前未被揭露的小鼠基因組序列，包括核糖體DNA陣列、周中心粒和亞端粒區域，以及另外140個被預測為蛋白質編碼的基因。這項研究有助于解決小鼠基因組的知識空白。

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq8191

第五篇

Cell | 西湖大學鄒貽龍/王曦團隊揭示癌癥轉移與鐵死亡易感性的關聯，并提出治療新策略

2024年11月25日，西湖大學鄒貽龍及王曦共同通訊在Cell在線發表題為“ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization”的研究論文，該研究表明ACSL4和多不飽和脂質支持轉移性外滲和定殖。該研究揭示了多種癌癥中轉移潛能與鐵死亡易感性之間的相關性。轉移來源的癌細胞比卵巢癌患者的原發腫瘤來源的細胞表現出更高的鐵死亡敏感性和多不飽和脂肪?；≒UFA）脂質含量。

在通過兩輪體內選擇建立的卵巢癌遠處轉移小鼠模型中，以代謝為重點的CRISPR篩選顯示，PUFA-脂質生物合成酶?；o酶A（CoA）合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）是促血液轉移因子。ACSL4通過增強膜流動性和細胞侵襲性促進轉移性外滲。在促進轉移的同時，高PUFA脂質狀態產生了對含脫氫酶結構域6、酰基甘油脂肪酶（ABHD6）、烯酰CoAΔ異構酶1 （ECI1）和烯酰輔酶A水合酶1 （ECH1）等限速酶的依賴，這些酶為β-氧化制備不飽和脂肪酸（UFAs）。ACSL4/ECH1共抑制可有效抑制腫瘤轉移。該研究確立了PUFA-脂質在腫瘤進展和轉移中的雙重功能，這可能是用于治療腫瘤的重要靶點。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01270-4

第六/七篇

Cell丨2篇！西湖大學閆湞團隊揭開葉綠體轉運“馬達”之謎

2024年8月27日，西湖大學閆湞團隊在Cell在線發表題為“Structural insights into the chloroplast protein import in land plants”的研究論文，該研究展示了擬南芥Ycf2-FtsHi和TIC配合物的結構，以及Pisum在它們之間形成的超配合物。Ycf2FtsHi結構揭示了具有特征的異六聚AAA+ atp酶馬達模塊。Ycf2-FtsHi的四種先前未被表征的成分被鑒定出來，它們有助于以相對于膜的傾斜角度組裝和錨定馬達模塊。將TIC復合物和TIC-Ycf2-FtsHi超復合物的結構結合起來考慮，Ycf2-FtsHi的傾斜馬達模塊使其能夠與TIC復合物緊密接觸，從而促進高效的前蛋白易位。該研究為陸地植物葉綠體蛋白質輸入過程提供了有價值的結構見解。

2024年8月27日，西湖大學閆湞團隊在Cell在線發表題為“Conservation and specialization of the Ycf2-FtsHi chloroplast protein import motor in green algae”的研究論文，該研究從Chlamydomonas reinhardtii中分離并確定了天然Ycf2-FtsHi復合物的冷凍電鏡(cryo-EM)結構，發現了一個由多達19個亞基組成的復合物，包括多個綠藻特異性成分。異六聚體AAA+ ATP酶馬達模塊是傾斜的，潛在地促進了內葉綠體膜(TIC)復合體上轉運子的前蛋白切換。前蛋白與Ycf2-FtsHi相互作用，增強其ATP酶活性。在葉綠體外膜(TOC)-TIC超復合體結構中整合Ycf2-FtsHi和易位子，揭示了它們在蛋白前體易位過程中的物理和功能相互作用。通過將這些發現與陸地植物的結果進行比較，該研究為了解葉綠體蛋白質輸入馬達的組裝、功能、進化保護和多樣性奠定了結構基礎。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00894-8

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00893-6

第八篇

Cell丨解明岐/邵佳偉/王慧/朱凌云聯合研究團隊設計生物三態門基因表達調控系統讓細胞進行智能計算

2024年7月31日，西湖大學解明岐、浙江實驗室王慧、國防科技大學朱凌云、浙江大學邵佳偉共同通訊在Cell在線發表題為“Multi-layered computational gene networks by engineered tristate logics”的研究論文，該研究報道了一種基于工程三態邏輯的多層計算基因網絡。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00716-5#%20

第九篇

“倒過來”，更好用！Nature報道西湖大學王睿實驗室反式鈣鈦礦電池最新成果

2024年7月24日，西湖大學王睿及浙江大學薛晶晶共同通訊在Nature線發表題為“peri-Fused polyaromatic molecular contacts for perovskite solar cells”的研究論文，該研究報道了一種沒有雜原子取代的多芳核心結構，它比傳統的雜原子取代核心結構具有更好的載流子傳輸和選擇性。

參考信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07724-2

第十篇

西湖大學成果登上Nature：發現“明星”超導材料新特性

2024年5月15日，西湖大學林效、吳從軍及北京理工大學王秩偉共同通訊在Nature在線發表題為“Superconducting diode effect and interference patterns in kagome CsV3Sb5”的研究論文，該研究報告了在本征CsV3Sb5薄片中具有邊界超電流的動態超導疇的指示。

在熱歷史調制極性的情況下觀察到無磁場超導二極管效應，表明在自發時間反轉對稱破缺背景下存在動態超導有序疇。在外加磁場作用下，臨界電流表現出雙縫超導干涉模式。圖案的特性是通過熱循環調制的。這些現象是由周期調制的超電流沿一定的流態量子化約束的域邊界流動的結果。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07431-y

第十一篇

西湖大學最新Nature：首次揭示T細胞“特種兵”真相！

2024年4月24日，西湖大學周強及宿強共同通訊在Nature在線發表題為“Structures of human γδ T cell receptor-CD3 complex”的研究論文，該研究報道了兩種典型人類Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3復合物的結構，揭示了依賴于Vγ使用的兩種不同的組裝機制。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07439-4

第十二篇

Science丨萬蕊雪/施一公研究組報道U12型剪接體的組裝機理

2024年3月14日，西湖大學施一公及萬蕊雪共同通訊在Science在線發表題為“Structural basis of U12-type intron engagement by the fully assembled human minor spliceosome”的研究論文，首次報道了完全組裝的次要剪接體的高分辨率三維結構，展示了在U12型內含子上組裝過程的關鍵構象——預催化剪接體前體（precursor pre-catalytic spliceosome，定義為“pre-B復合物”），解析并鑒定了56個蛋白和6種RNA（pre-mRNA和5種snRNA），整體分辨率高達3.3埃。

該結構第一次展示了組成次要剪接體的全部5種snRNP（U11、U12、U4atac、U6atac和U5 snRNP），揭示了次要剪接體在組裝過程中對U12型內含子上5’剪接位點識別的分子機理，解決了剪接體激活過程中5’剪接位點如何逐步進入活性位點的重要問題；通過與主要剪接體的結構比較分析了U2型和U12型內含子識別的結構基礎，首次從分子層面提出了主要、次要剪接體如何區分剪接位點并正確完成組裝的模型。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn7272

第十三、十四及十五篇

西湖大學柴繼杰連發3篇Nature/Science

2024年6月12日，西湖大學柴繼杰、德國馬克斯·普朗克植物育種研究所Paul Schulze-Lefert及湘湖實驗室馬守偲共同通訊在Nature在線發表題為“Oligomerization-mediated autoinhibition and cofactor binding of a plant NLR”的研究論文，該研究展示Solanum lycopersicum(番茄)NRC2 (SlNRC2)在高濃度下形成二聚體和四聚體，以及高階低聚物。Cryo-EM顯示了這些低聚物中SlNRC2的非活性構象。二聚化和寡聚化不僅穩定了SlNRC2的非活性狀態，而且使SlNRC2從的組裝中分離到活性形式。二聚體或二聚體間界面的突變增強了Nicotiana (N.) benthamiana中病原體誘導的細胞死亡和免疫。冷凍電鏡結構出乎意料地揭示了肌醇六磷酸酯(IP6)或五磷酸酯(IP5)結合在SlNRC2的C端LRR結構域的內表面，經質譜證實。IP結合位點的突變損害了SlNRC2的肌醇磷酸結合和病原體誘導的SlNRC2介導的N. benthamiana細胞死亡。總之，該研究揭示了NLR激活的一種新的負調控機制，并表明肌醇磷酸是NRCs的輔助因子。

2024年3月13日，中國農業大學，西湖大學，清華大學等多單位合作，柴繼杰及Paul Schulze-Lefert共同通訊（宋文及劉莉為共同第一作者）在Nature在線發表題為“Substrate-induced condensation activates plant TIR domain proteins”的研究論文，該研究證明了TIR底物NAD+和ATP的結合誘導了體外TIR結構域蛋白的相分離。在植物中，通過原生啟動子表達的TIR結構域蛋白也發生了類似的縮合反應。TIR縮合物的形成是由保守的自締合界面和預測的TIR的內在無序環區介導的。破壞TIR凝聚體的突變損害了TIR結構域蛋白的細胞死亡活性。該研究揭示了相分離是TIR結構域蛋白激活的一種機制，并為底物誘導的TIR信號自主激活賦予植物免疫提供了見解（點擊閱讀）。

2024年2月15日，清華大學/西湖大學柴繼杰及南京農業大學王源超共同通訊在Science在線發表題為“A plant mechanism of hijacking pathogen virulence factors to trigger innate immunity”的研究論文，本研究表明Phaseolus vulgarisPGIP2 (PvPGIP2)與Fusarium phyllophilumpolygalacturonase (FpPG)的相互作用增強了底物結合，從而抑制了FpPG酶的活性。這種相互作用促進了FpPG催化的長鏈免疫活性低聚半乳糖醛酸酯的產生，同時減少了免疫抑制短鏈低聚半乳糖醛酸酯。PvPGIP2結合在PvPGIP2-FpPG上產生一個底物結合位點，形成一種新的聚半乳糖醛酸酶，其底物結合活性增強，底物偏好改變?；诮Y構的工程將最初缺乏FpPG結合活性的推定PGIP轉化為有效的FpPG相互作用蛋白。這些發現揭示了植物將病原體毒力活性轉化為防御觸發器的機制，并為更廣泛特異性的PGIPs工程提供了原理證明（點擊閱讀）。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07668-7

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9529

第十六篇

Nature | 施一公等團隊發現IgE介導FcεRI激活的分子機制

2024年10月23日，西湖大學施一公及宿強共同通訊在Nature在線發表題為“Molecular mechanism of IgE-mediated FcεRI activation”的研究論文，該研究首次揭示了IgE介導的FcεRI激活的分子機制。

該研究表明，在IgE結合之前，FcεRI主要以-二聚體形式存在于人肥大細胞膜上。人類FcεRI的結構證實了二聚體的結構，每個啟動子包括一個α亞基、一個β亞基和兩個γ亞基。α亞基的跨膜螺旋與γ和β亞基的跨膜螺旋呈層狀排列。二聚體界面是由細胞內近膜區α和γ亞基的四螺旋束介導的。嵌入跨膜結構域的膽固醇樣分子可以穩定二聚體的組裝。在IgE結合后，二聚體FcεRI解離成兩個原蛋白，每個原蛋白與一個IgE分子結合。重要的是，這一過程引發了大鼠嗜堿性細胞中Egr1/3Ccl2的轉錄激活，這可以通過抑制FcεRI二聚體到單體的轉變來減弱?？偟膩碚f，該研究揭示了抗原不依賴、IgE介導的FcεRI激活的機制。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8