【研究背景】

骨關節炎(OA)是一種逐漸發展的疾病，其主要特征是關節軟骨的退化和骨骼的增生，并伴有持續的炎癥。雖然確切的發病機制尚不清楚，但恢復關節內微環境的內穩態平衡對于骨關節炎的治療至關重要。關節內注射藥物是最直接、最有效的治療方法之一。然而，大多數用于骨關節炎治療的注射藥物由于其快速分解、快速釋放、生物活性差和頻繁注射，導致感染風險增加和治療效果不佳。因此，具有良好的生物相容性、生物降解性、潤滑性和藥物控釋特性的可注射生物材料在 OA 治療中顯示出相當大的優勢。

近年來，可注射水凝膠材料因其卓越的藥物遞送能力、出色的保濕性和生物相容性而受到廣泛關注。在各種可注射生物材料中，基于天然多糖的水凝膠，如透明質酸、藻酸鹽和硫酸軟骨素等顯示出巨大的治療潛力。然而，這些可注射水凝膠（基于希夫堿等化學反應原理）的凝膠化時間快，凝膠化過程不可控，缺乏功能性，無法智能地實現藥物釋放準確改善OA狀況。金屬-有機骨架材料（MOF）由于其結構規整、負載量大、釋放行為可控等優點，近年來在藥物釋放領域引起了廣泛的關注。其中，ZIF-8因其大的孔隙率、比表面積和酸響應性降解能力，被認為是疏水藥物的理想納米載體。

【研究思路】

本研究設計了一種由ZIF-8負載具有多功能生物活性的槲皮素(Que)制成的潤滑和雙響應的可注射水凝膠，它可以通過重塑微環境來促進骨關節炎的治療。首先，合成了負載Que的ZIF-8@Que納米顆粒。然后，通過疏水締合將甲硫氨酸修飾的羧甲基殼聚糖（CCM）包覆在ZIF-8@Que納米粒上，形成殼-核結構。在CCM@ZIF8@Que納米粒子的誘導下，甲基纖維素（MC）在≈37℃下負載透明質酸(HA)形成雙網絡水凝膠(MH)。HA的摻入可以增強水凝膠的生物相容性，使其具有優異的潤滑性。同時，CCM@ZIF-8@Que納米顆粒通過氫鍵錨定在水凝膠網絡中，不僅增強了水凝膠的穩定性，而且達到了藥物的緩釋效果。溫度敏感的可逆水凝膠(MH/CCM@ZIF-8@Que)粘附在受損軟骨表面，形成物理屏障，有效減少關節之間的摩擦。

軟骨表面暴露的氨基可與 CCM@ZIF-8@Que 表面豐富的羥基相互作用，促進其被軟骨細胞攝取。此外，CCM@ZIF-8@Que 響應活性氧 （ROS） 和弱酸性微環境提供長效藥物釋放。此外，Que和CCM@ZIF-8@Que釋放的Zn2+協同調節免疫微環境，促進OA的修復。這種潤滑和熱敏的可注射MH/CSM@ZIF-8@Que水凝膠智能抑制氧化損傷，重塑免疫微環境(包括ROS清除，炎癥抑制和誘導M1巨噬細胞向M2巨噬細胞表型轉化)，促進OA微環境中的軟骨細胞分化，從而推進OA治療并為OA提供一種新的治療策略。

【研究結果】

1、成功開發了一種基于ZIF-8負載Que的新型可注射水凝膠，其具有潤滑性和雙重響應性，可以通過重塑微環境來促進骨關節炎的治療。CCM @ZIF-8@Que納米粒的成功制備，不僅提高了Que等中藥單體的生物利用度，充分發揮其抗菌、抗炎和抗氧化作用，而且增加了ROS和pH響應活性物質的控釋，避免了藥物快速釋放帶來的毒性問題和頻繁注射導致的感染。體內和體外的結果表明，MH/CCM@ZIF-8@Que不僅表現出優異的細胞相容性，而且還有效地清除活性氧，從而保護細胞免受氧化應激損傷。

2、此外，MH/CCM@ZIF-8@Que還能通過控制Que等活性物質的釋放，重塑骨組織微環境，抑制炎癥反應，誘導M1向M2表型極化，促進成骨細胞分化，反過來減輕滑膜關節炎癥，抑制軟骨退化，并促進骨關節炎的修復。這種熱敏性和可注射水凝膠的特征在于其潤滑特性、ROS和PH響應性藥物控釋，以及其抗炎、抗氧化和成骨分化能力，通過物理和藥理學機制的協同組合改變了骨組織微環境并阻止了關節軟骨降解，證明其本身是骨關節炎的安全和有前景的治療方式。

圖1：MH/CSM@ZIF-8@Que水凝膠的制備及治療機制示意圖

圖2：CCM@ZIF-8@Que納米顆粒的制備和表征

圖3：MH/CCM@ZIF-8@Que水凝膠的流變和凝膠化特性

圖4：抑菌性能評價

圖5：生物相容性評價和巨噬細胞極化效應的誘導

圖6：抗氧化作用和成骨特性的評價

圖7：體內OA治療效果評價

【參考文獻】

H. Zhang, S. Yuan, B. Zheng, P. Wu, X. He, Y. Zhao, Z. Zhong, X. Zhang, J. Guan, H. Wang, L. Yang, X. Zheng, Lubricating and Dual-Responsive Injectable Hydrogels Formulated From ZIF-8 Facilitate Osteoarthritis Treatment by Remodeling the Microenvironment. Small 2024, 2407885.

【全文鏈接】

https://doi.org/10.1002/smll.202407885

來源：至善藥學